药品与包装材料的相容性研究

药品与包装材料的相容性研究天津市药品检验所（天津市药品包装材料检测中心）刘言2014.04.222内容药品与包装材料相容性研究的背景与意义1相容性研究的思路与步骤2相容性研究实例3总结与展望43药品与包装材料相容性研究的背景与意义第一部分41.药包材的定义药品：用于预防、治疗、诊断人的疾病，调节人的生理功能，规定功能主治、用法用量的物质。药包材：直接接触药品的包装材料及容器。（pharmaceuticalpackage）药品包装是药品生产的继续，保证药品的存储、流通和销售。药品包材的作用药包材具有包装的所有属性，并具有特殊性。药品与包装材料相容性研究的背景与意义药品的载体药品的组成部分52.对药品包装材料的要求保护药品在贮藏和使用中不受环境影响药品包装材料应具有一定的稳定性药品包装材料在包裹药品时不能污染药品不得带有对所包装药物有影响的物质与所包装的药品不能发生化学、生物反应药品与包装材料相容性研究的背景与意义6药品与包装材料相容性研究的背景与意义食药安全事件频发玻璃脱片7药品与包装材料相容性研究的背景与意义食药安全事件频发天然橡胶塞老化、有害物质溶出8药品与包装材料相容性研究的背景与意义食药安全事件频发PVC材料加入增塑剂刺激黏膜、生殖毒性9药品与包装材料相容性研究的背景与意义药品包装材料与药物不相容安全事件频发的原因是什么？103.药品与包装材料的相容性（Compatibility）药品包装材料与相容性试验是指为考察药品包装材料与药物之间是否发生迁移或吸附等现象，进而影响药物质量而进行的一种试验。药品与包装材料相容性研究的背景与意义物理相容化学相容生物相容11药品与包装材料相容性研究的背景与意义药包材与药品相容性试验的原则(一)药物在选择药包材材料、容器时，应首先考虑其保护功能，然后考虑材料、容器的特点和性能，包括化学、物理学、生物学、形态学等性能。(二)药包材应具有良好的化学稳定性、较低的迁移性、阻氧、阻水、抗冲击、无生物意义上的活性、微生物数在控制范围内、与其它包装物有良好的配合性、适合于自动化包装设备等。(三)在评价之前药包材与药物应符合有关标准。(四)药包材与药物相容性试验应考虑能通过药稳性试验的所有项目。12药品与包装材料相容性研究的背景与意义药包材对保证药品的稳定性起着重要作用，因而药用包装材料将直接影响用药的安全性。由于药品包装材料、容器组成配方、所选择的原辅料及生产工艺的不同，导致不恰当的材料引起活性成分的迁移、吸附甚至发生化学反应，使药物失效，有的还会产生严重的副作用。为切实从根本上保证用药的安全性、有效性、均一性，必须检验证实其是否适用于预期用途，必须充分评价其对药物稳定性的影响，评定其在长期的贮存过程中，在不同环境条件下如温度、湿度、光线等，在运输使用过程中如与药物接触反应，对药物的吸附等、容器材料对药物的保护效果和本身物理、化学、生物惰性，所以在使用药包材之前需做相容性试验。药包材与药物相容性试验的目的13药品与包装材料相容性研究的背景与意义1、药包材、药物的来源改变或变更时2、药包材、药物的生产技术条件、生产工艺改变时3、药包材的配方、工艺、初级原料变动有可能影响药物的功能时4、在有效期内,有现象表明药物的性能发生变化时5、药物的用途增加或改变时6、药包材应与新药一并审批时7、经长期使用,发现药包材对特定药物产生不良后果时什么情况下需要做相容性研究144.药品与包装材料相容性研究指导原则的完善药品包装材料与药物相容性指导原则YBB00142002化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）特有品种指导原则的出台药品与包装材料相容性研究的背景与意义药品与包装材料相容性研究的背景与意义药品包装材料与药物相容性指导原则YBB00142002化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）化学药品注射剂与玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（草案）征求意见稿《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（局令第13号）16药品与包装材料相容性研究的背景与意义不同给药途径制剂与包装系统发生相互作用的风险分级表不同给药途径的剂型的风险程度制剂与包装系统发生相互作用的可能性高中低最高吸入气雾剂及喷雾剂注射液和注射用混悬液无菌粉针剂及注射用粉针吸入粉雾剂高眼用溶液及混悬液鼻吸入气雾剂及喷雾剂透皮软膏及贴剂低局部用溶液及混悬液局部及舌下用气雾剂口服溶液及混悬液局部用粉剂口服粉剂口服片剂胶囊等固体制剂17相容性研究的思路与步骤第二部分18相容性研究的思路与步骤包材系统：是指容纳和保护药品的所有包装组件的总和，包括直接接触药品的包装组件和次级包装组件，后者用于药品的额外保护。19相容性研究的思路提取试验相互作用研究安全性研究相容性研究的思路与步骤确定药品与包装材料是否具有相容性20相容性研究的思路与步骤（1）确定直接接触药品的包装组件（2）了解或分析包装组件材料的组成、包装组件与药品的接触方式与接触条件、生产工艺过程（3）分别对包装组件所采用的不同包装材料进行提取试验，对可提取物进行初步的风险评估并预测潜在的浸出物（4）进行制剂与包装容器系统的相互作用研究，包括迁移试验和吸附试验，获得包装容器系统对主辅料的吸附及在制剂中出现的浸出物信息（5）对制剂中的浸出物水平进行安全性评估（6）对药品与所用包装材料的相容性进行总结，得出包装系统是否适用于药品的结论21相容性研究的思路与步骤定义：是指采用适宜的溶剂，在较剧烈的条件下，对包装组件材料进行的提取试验研究。目的：对可提取物（包装材料中溶出的添加物、单体及其降解物等）进行初步的风险评估并明确潜在的目标浸出物。提取试验22相容性研究的思路与步骤提取试验模拟剂浸泡实验加严条件以提高提取效率选择合适的溶剂，与药物性质相似提取物的种类和数量应在标准中列出23吸附试验迁移试验相互作用研究相容性研究的思路与步骤24相容性研究的思路与步骤迁移试验定义：证明所用包装材料在拟定的接触方式及接触条件下，浸出物（包括种类和含量）是否会改变制剂的有效性和稳定性，产生安全性方面的风险研究。目的：迁移试验的目的是采用建立的灵敏、专属、可行的方法检测制剂在有效期内真实的浸出物情况，并据此进行安全性评估。25相容性研究的思路与步骤迁移试验迁移试验条件：选择该药品上市包装的最高浓度，在加速稳定性试验以及长期稳定性试验的条件下进行试验。考察时间点：参考影响因素试验、加速稳定性试验以及长期稳定性试验的考察时间点进行设置，至少应包括起点和终点，中间点可适当调整。样品的放置：模拟药品的实际使用状况，设置放置位置时需充分考虑密封件、标签或油墨的接触或影响。26相容性研究的思路与步骤迁移试验所用的分析方法通常会采用提取试验研究过程中选择确定的分析测试方法，但在进行浸出物测定时，因浸出物的浓度往往远低于可提取物，且浸出物的测定结果是进行安全性评估的数据依据，故应对浸出物的测定方法进行全面的方法学验证。包括准确度、精密度（重复性、中间精密度和重现性）、专属性、检测限、定量限，线性及范围和耐用性等。分析方法的验证27相容性研究的思路与步骤吸附试验定义：是对活性成分或辅料是否会被吸附或浸入包装材料，进而导致的制剂质量改变所进行的研究。28相容性研究的思路与步骤吸附试验试验设置：选择该药品加速试验以及长期留样试验条件（温度和时间）进行吸附试验，按照药品标准进行检验，主对药品以及拟考察辅料的含量、pH等项目进行检查。空白干扰试验：排除供试品本底干扰，避免出现假阳性结果。如在对塑料包装容器进行提取试验时，可选择硼硅玻璃瓶作对照，进行平行试验。29相容性研究的思路与步骤安全性评价应根据组成药包材的材料化学结构及其保护级别分别进行。高风险品种的药包材需要在提取和迁移研究结果的基础上，结合毒理学数据进行更进一步的评价。30相容性研究方法的建立第三部分31相容性研究方法建立包材包材三批包材制成容器对拟包装一批药品进行相容性试验药品药品三批药品用拟上市包装的一批材料或容器包装后进行相容性试验32相容性研究方法建立•药包材中的添加剂及小分子化合物添加剂的种类稳定剂增塑剂润滑剂填充剂改性剂其他添加剂：交联剂着色剂等小分子化合物残留单体降解产物金属离子33相容性研究方法建立•药包材物理性能的变化变色、接触面变粗糙、透光率下降、雾度增加等玻璃容器，溶液的pH值可能会导致脱片金属容器内部涂层的完整性外观外观机械性能机械性能侵蚀侵蚀不同pH、不同极性的溶剂在有氧和一定温度的条件下的稳定性拉伸性能、热合强度等34相容性研究方法建立塑料容器相容性试验重点考察项目聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚氯乙烯、聚碳酸酯等•水蒸气、氧气的渗入•水分、挥发性药物的透出•酯溶性药物、抑菌剂向塑料的转移•塑料对药物的吸附•溶剂与塑料的作用•塑料中添加剂、小分子残留物、加工时分解产物对药物的影响•微粒•密封性35相容性研究方法建立玻璃容器相容性试验重点考察项目钠钙玻璃、低硼硅玻璃、中性硼硅玻璃、硼硅玻璃等•玻璃中碱性离子的释放对药液pH的影响•有害金属元素的释放•不同温度（尤其冷冻干燥时）、不同酸碱度条件下玻璃的脱片•含有着色剂的避光玻璃被某些波长的光线透过，使药物分解•容器密封性36总结与展望第四部分37中国医药包装现状中国医药包装协会提供的数据显示，目前我国医药包装领域有1500多家生产企业，3200多张产品注册证，可以生产90%以上的包材产品。2010年，26%的企业有产品出口，20多个产品在美国FDA备案处于活跃状态，55%以上企业有专利，其中自主发明专利有30家。总结与展望38中国医药包装现状总结与展望我国现有药包材生产企业中虽然有大型企业，但大部分多为乡镇集体企业，规模小，人员素质、装备、技术及管理水平低，产品质量不稳定等问题普遍存在。众多药包材生产企业目前现存的包装材料技术落后及市场混乱相当严重，一种药品包装材料包装不同药品的现象始终存在。39中国医药包装现状一直以来，制药企业在新药研发中关注药品的安全性时，往往只多考虑所研发新药传统意义上的药物(活性成分)安全问题，即关注药物自身的安全问题，但对于能够影响药品质量的潜在因素——原料药及药物制剂的包装材料，并未引起所有人的重视。这种观念既存在于药品包装材料生产企业，也存在于药品包装材料使用企业。药品包装形式不当，包装材料选择不当、贮存环境的影响，都会给药品的质量带来一定的负面影响。近年来，由药品包装材料相容性引发的不良反应事件，如玻璃脱片、PVC材料内表面溶出增塑剂邻苯二甲酸及其衍生物以及药用胶囊重金属铬超标等事件愈发引起大众对药品包材安全性的关注。总结与展望40药品与包装容器系统的相容性一直是药品监督当局高度关注的问题，也是药品研发及生产企业亟待了解并需进行研究的内容。《医药包装“十二五”规划》指出包装材料相容性将是监管部门2012年重点开展的工作内容。2012年开始，国家食品药品监督管理局将重点推动开展包材的相容性研究和安全性评价工作。《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则》的出台只是药包材相容性试验体系的一部分，建全的药用包装材料的评价程序和方法将陆续出台。总结与展望展望41随着对药品与包装材料相容性研究重要性理解的日趋深入，引进相容性研究的新理念、新方法以及相应的安全性评价方法，越来越迫切地成为我国广大医药科研和评价工作者的需要。我中心对于相容性试验的研究正处于起步阶段，但已经具备了一定的检验能力，相信伴随着研究的深入，能够为保证药品食品包装材料的质量监管贡献一份力量。总结与展望展望42