慢性丙型肝炎治疗药物最新进展

慢性丙型肝炎治疗的现在与将来DAA时代的聚乙二醇干扰素联合利巴韦林南昌大学第一附属医院张伦理教授由最近发表的一篇文章想到的……HCVeradicationhasabeneficialeffectoncerebralmetabolismandselectiveaspectsofneurocognitivefunctionandisanimportantfactorwhencontemplatinganti-viraltherapyinHCV,especiallyinthosewithmilddisease.丙肝病毒的清除能改善中枢代谢以及神经认知功能，由此成为丙肝病人（特别是病变程度轻的患者）开展抗病毒治疗的重要决定因素。V.Byrnes,etal.JHep.2012受益－－获得SVR的患者炎症和肝纤维化明显改善1.00-1.5-1.0-0.50.51.00-1.5-1.0-0.50.5-0.75-0.23-0.22-0.08-0.25-0.14-0.060.01SVR（N＝614）复发（N＝338）反弹（N＝127）无应答（N＝492）坏死性炎症评分纤维化评分P.J.Pockos.Hepatol.2000;53:1193-1200Camm`aC,etal.Hepatology,2004,39:333-342受益－－获得SVR的患者肝纤维化改善受益－－接受派罗欣治疗的肝硬化患者肝癌发生率下降A.S.F.Lok.2011Gastroenterol.Camm`aC,etal.JournalofHepatology,2001,34:593-602受益－－获得SVR的患者肝癌发生率下降PEG-IFN治疗显著改善肝癌根治术后患者远期预后HagiharaH,etal.IntJClinOncol.2011;16(3):210-20.2004060801000246810100%100%90%90%88%88%PEG-IFNgroup(non-SVR)PEG-IFNgroup(SVR)non-IFNgroup根据倾向评分匹配结果显示，肝癌根治术后接受PEG-IFN治疗患者总体与未接受IFN治疗患者相比，累积生存率具有显著差异（P=0.04）患者比例(%)SVR停药Mukherjee01020304050MukherjeeS.TransplantProc.2005;37(10):4403-5.SharmaP,etal.LiverTranspl.2007;13(8):1100-8.HanounehIA,etal.LiverTranspl.2008;14(1):53-8.BzowejN,etal.LiverTranspl.2011;17(5):528-38.Sharmaetal343716433526Hanounehetal2228BzowejetalPEG-IFN治疗肝移植术后合并HCV感染的疗效和耐受性开始尝试派罗欣®联合利巴韦林用于肝硬化失代偿慢性丙肝患者TekinF,etal.AlimentPharmacolTher.2008;27(11):1081-5.派罗欣®，135μg；RBV，体重75kg者1200mg/天，体重75kg者1000mg/天研究者N干扰素αRBV(mg/d)治疗时间(月)SVR（%）G1/G2-3Crippin15IFNa2b(1)1MU,(2)3MU3times/w8000.25--50Thomas20IFNa2b500MU/d未用移植前14±2.520(4/20)10/100Forns30IFNa2b300MU/d800320(6/30)12/60Everson124渐增至标准剂量渐增至标准剂量G2，6G1，3-1224(30/124)13/50Iacobellis66PEG-IFNA2b,1mg/kg/w800或1000619.7(13/66)7/43.5丙型肝炎失代偿性肝硬化的抗病毒治疗IacobellisA,etalworldJGastroenterol,2008,14(42):6467-647CTP评分MELD评分强烈考虑≤7≤18可以考虑8-1118-25避免治疗1125国际肝移植学会专家组关于肝硬化应用干扰素的建议指南（2003）治疗受益－－获得SVR的患者恶性淋巴瘤发生率下降KawamuraY,etal.AmJMed2007;120:1034-1041累积恶性淋巴瘤发生率(%)年01234051015Log-ranktestp=0.01590.36%0%1.49%0%0%2.56%SVR(n=1048)持续感染(n=2161)ALT正常的慢性丙肝患者接受派罗欣®联合利巴韦林治疗获得和ALT升高患者相似的SVR13%40%p0.001PEG-IFNa-2a+利巴韦林24周PEG-IFNa-2a+利巴韦林48周*意向性治疗分析，未经治疗的患者没有自行清除病毒n=144n=14172%78%p0.45SVR(%)020406080100n=59n=58基因1型基因2/3型PEG-IFNa-2a+利巴韦林24周PEG-IFNa-2a+利巴韦林48周ZeuzemS,etal.Gastroenterology.2004;127(6):1724-32.12%n=28520%n=28640%n=289APRICOT研究证实了派罗欣®联合利巴韦林治疗合并HIV感染的丙肝患者同样有效p=0.008p0.001p0.001SVR：72周时HCVRNA50IU/mL；意向性治疗分析SVR(%)01020304050普通干扰素+利巴韦林派罗欣®+安慰剂派罗欣®+利巴韦林TorrianiF,etal.NEnglJMed2004;351:438随机分组随访随访派罗欣®180µg/1.73m2/wk+RBV15mg/kg/d派罗欣®180µg/1.73m2/wk+安慰剂周0482472儿科慢性丙肝初治患者，年龄5-17岁(n=114)设计：美国多中心、随机、对照临床试验SchwarzKB,etal;Peds-CClinicalResearchNetwork.Gastroenterology.2011;140(2):450-458.PEDS-C研究评价派罗欣®+RBV治疗青少年丙肝患者的疗效和安全性PEDS-C研究证实派罗欣®联合利巴韦林治疗青少年慢性丙肝同样有效p=0.044p0.001p=0.00347.0%80.0%21.0%18.0%36.0%53.0%0%20%40%60%80%100%总体基因1型SVR率（%）派罗欣®单药非基因1型派罗欣®+利巴韦林SchwarzKB,etal;Peds-CClinicalResearchNetwork.Gastroenterology.2011;140(2):450-458.PEG-IFN+低剂量利巴韦林治疗透析合并慢性丙肝患者CarrieroD,etal.IntJArtifOrgans2008;31:295-302vanLeusenR,etal.NephrolDialTransplant2008;23:721-5HakimW,etal.JClinGastroenterol2009;43:477-81LiuCH,etal.Gut2009;58:314-6患者(%)Peg-IFNa-2a135μg/wkora-2b50μg/wk+RBV200-400mg/day治疗24或48周**基因1/4型治疗48周;基因2/3治疗24周;†既往IFN或Peg-IFN复发患者再次治疗Peg-IFNa-2a135μg/wkRBV200mg/day治疗24或48周*Peg-IFNa-2a135μg/wkRBV200mg/day治疗48周Peg-IFNa-2a135μg/wkRBV200mg/Q2d治疗24或48周*Peg-IFNa-2a135μg/wkRBV200-600mg/wk治疗48周Peg-IFNa-2a135μg/wkRBV200mg/day治疗24或48周*†BruchfeldA,etal.JViralHepat2006;13:316-21RendinaM,etal.JHepatol2007;46:768-74EPO治疗:10,000-40,000IU/wk5097297176003317711433020406080100SVR停药FDA2011年8月批准了派罗欣®135ug/周联合利巴韦林200mg/天治疗透析合并丙肝患者普通丙肝患者接受PEG-IFN联合利巴韦林治疗SVR达到50%以上AdaptedfromUSFoodandDrugAdministration,AntiviralDrugsAdvisoryCommitteeMeeting,April27-28,2011,SilverSpringMD.SVR(%)1008060402006%16%34%42%39%55%IFN6mIFN12mIFN/RBV6mIFN/RBV12mPeg-IFN12m普通IFNRBVPEG-IFNPeg-IFN/RBV12m199119982001丙肝治疗方案的演变48周固定疗程优化•基因型•EVR更优化•基因型•治疗期间的病毒学应答•病毒载量Fried研究证明PEG-IFNa-2a的疗效全面优于普通IFNFriedMW,etal.NEnglJMed.2002;347:975-82.Hadziyannis研究奠定慢性丙肝个体化、规范化方案的基础HadziyannisS,etal.AnnInternMed2004;140:346-55.基因1型——派罗欣®180g+RBV1000–1200mg/天，48周疗程基因2/3型——派罗欣®180g+RBV800mg/天，24周疗程蛋白酶抑制剂III期临床试验1.JacobsonIM,etal.NEnglJMed.2011;364:2405-2416.2.ShermanKE,etal.NEnglJMed.2011;365:1014-1024.3.ZeuzemS,etal.NEnglJMed.2011;364:2417-2428.4.PoordadF,etal.NEnglJMed.2011;364:1195-1206.5.BaconBR,etal.NEnglJMed.2011;364:1207-1217.Telaprevir•Treatment-naive–ADVANCE[1]–ILLUMINATE[2]•Treatment-experienced–REALIZE[3]•Boceprevir–Treatment-naive–SPRINT-2[4]–Treatment-experienced–RESPOND-2[5]Telaprevir[packageinsert].May2011.GhanyMG,etal.Hepatology.2011;54:1433-1444.TVR+PegIFN+RBV48024124PegIFN+RBVTVR+PegIFN+RBV48024124PegIFN+RBVHCVRNA不可测不可测HCVRNA基因1型初治患者TVR的RGT治疗可测(≤1000IU/mL)eRVR;24周停止治疗，随访24周未获得eRVR;继续PegIFN联合RBV至48周，随访24周不可测或者可测(≤1000IU/mL)已上市的DAA药物将欧美基因1型患者的SVR提高至65%－72%以上ShermanKE,etal.Hepatology2010;52(S1)[abstractLB-2]ILLUMINATE:疗效(ITT)eRVR=65%60402080100总体eRVR+24周疗程0eRVR+48周疗程SVR复发△4.5%95%CI=-2.1～11.1%72892688337/4699/1594/154患者比例(%)389/540149/162140/160已上市的DAA药物将欧美基因1型患者的SVR提高至65－72%SPRINT-2研究:boceprevir+Peg-IFNa-2b治疗G1初治患者PoordadF,etal.