吴春丽--中兽药新药研发中质量控制指标选择的策略

单位：郑州大学郑州爱己爱牧生物技术有限公司主讲人：吴春丽中兽药新药研发中质量控制指标选择的策略药理学博士，郑大药物化学学科带头人兽用化学药品产业技术创新战略联盟，理事吴春丽学习经历：1993.06年获河南大学应用化学学士学位2003.06年获郑州大学有机化学硕士学位2011.06年获华中科技大学药理学博士学位2014.09-2015.10到美国加州大学欧文分校访问学者工作经历：1993.07-2004.04郑州兽药厂2004.05-至今郑州大学药学院本人简介主持或参与的科研项目01080302作为子课题负责人主持科技部“十三五”重点研发计划“新型动物药剂创制与产业化”。主持河南省科技厅项目“兽用一类新药甲哌泰万菌素”和“三类新兽药北芪五加颗粒剂研究”。主持郑州市科技局项目“郑州市新型兽药制剂创新重点实验室”建设。和郑州市1125人才计划“高效安全新兽药研究与产业化”主持企业横向合作项目10余项，国家自然科学基金面上项目3项。1.中药的物质基础与质量标准2.中药的制备工艺过程与质量控制内容简介3.计算机在中药方剂筛选中的应用中药的物质基础与质量标准中药是一个复杂系统在中药复杂系统中资源是第一要素药材好药才好经典名方中药产业研发过程控制什么是中医的经典名方？经典名方取之有据、来自经典医籍、专家共识（1）所有药味不宜过多，以8-10味药以下为好。工艺过于复杂，与质量有关的有效性、安全性难以追溯，药效物质基础的过程控制难以可行；（2）药味安全性高，不含十八反，十九畏药材，不含有毒性药材或国家限制使用的药材（如动物矿物药材）；（3）结合现代医疗需求，针对证候同时，能覆盖发病率高、确有疗效；（4）所用药材必基于道地药材基源清楚、饮片必须给予规范才能确保质量和疗效。中药材的基源问题中药材多来源、多产地等复杂情况在《中国药典》2015年版一部收录的中药材中，来源于2种或3种，甚至4种或5种的多基原情况较普遍（约占《中国药典》收载中药材品种的三分之一）。野生人参与栽培的人参质量一样吗？2015版《中国药典》一部收载中药材中药材665种（含饮片和提取物）210余种既没有成分的定性鉴别，也没有定量测定品种超过80%没有经过系统的化学成分研究中药材是饮片的基础中药材是提取物的基础中药材是中成药的基础半夏测定琥珀酸（非专属性成分）铁皮石斛测定腺苷（非专属性成分）板蓝根测定精氨酸（非专属性成分）蒲公英测定咖啡酸（广泛存在）一枝黄花检测芦丁（广泛存在）这些不能反应药材资源的药用本质成分检测缺乏特征性，广泛存在各种中药材及植物中，给这些药材的质量控制带来漏洞有的既不是主要药效成分，也不是专属性成分，检测他们对其质量控制没有意义《中国药典》努力提高标准甲基正壬酮实例验证：鱼腥草及鱼腥草注射液的物质基础及指纹图谱研究同批次干、鲜鱼腥草对照图四川雅安鲜鱼腥草地上部分(-)-4-萜品醇乙酸龙脑酯甲基正壬酮月桂烯鱼腥草素（癸酰乙醛）四川雅安鲜鱼腥草地下部分甲基正壬酮月桂烯(-)-4-萜品醇乙酸龙脑酯鱼腥草素（癸酰乙醛）四川同批次鱼腥草鲜草地上部分和地下部分化学成分对照图甲基正壬酮信阳鲜鱼腥草地上部分月桂烯(-)-4-萜品醇乙酸龙脑酯甲基正壬酮鱼腥草素（癸酰乙醛）癸醛1-癸醇信阳鲜鱼腥草地下部分甲基正壬酮乙酸龙脑酯(-)-4-萜品醇松油醇卫生部版标准中鱼腥草注射液指纹图谱【制法】鲜鱼腥草2000g进行水蒸气蒸馏，收集初馏液2000ml，再进行重蒸馏，收集重蒸馏液约1000ml，加入7g氯化钠及5g聚山梨酯80，混匀，加注射用水使成1000ml，滤过，灌封，灭菌，即得。卫生部版标准中鲜鱼腥草指纹图谱自拟的鱼腥草注射液指纹图谱HP-5为固定相的毛细管柱中国兽药典的鱼腥草注射液图谱为什么定这几种成分？和鱼腥草注射液的疗效有没有关系？鱼腥草注射液中各化学成分对金葡菌的抑制作用抗溶血活性特征质量标示物的选定特征质量标示物的选定某药剂口服液组方中几种中药材在300nm的液相色谱图对比某药剂口服液组方中几种中药材在300nm的液相色谱图对比某药剂口服液在不同紫外条件下的液相色谱图双黄连注射液指纹图谱中药的制备工艺过程与质量控制张仲景《伤寒论》麻杏石甘汤：上四味，以水七升（今1400毫升)，煮麻黄，减二升（？）（今400毫升），去上沫，内诸药，煮取二升（今400毫升），去渣，温服一升（今200毫升）。东晋葛洪所著的《肘后备急方》：青蒿一握，以水二升渍（？），绞取汁，尽服之。麻黄碱是麻黄发汗的主要物质基础。麻黄碱和伪麻黄碱的分子量较小，都具有挥发性。青蒿素的作用。青蒿素结构特殊，对热不稳定。经典名方中药工艺过程与质量控制如果对该药重新制定质量标准，您有什么办法？《本草通玄》：白豆蔻，其功全在芳香之气，一经火炒，便减功力；即入汤液，但当研细，乘沸点服尤妙。《圣济总录》：青蒿叶一两，甘草一钱，水煎服。《伤寒论》茯苓桂枝甘草大枣汤。上四味，以甘澜水1斗（今2000毫升），先煮茯苓减2升（今400毫升），，纳诸药，煮取3升（今600毫升），每服1升（今200毫升），去滓温服，日3次。主要质量指标检测：薄层色谱和液相色谱。计算机筛选在中药和方剂的应用立题依据的选择：传统中医药名方，临床验方，现代的科技手段ShuoGu,NingYin,JianfengPeiandLuhuaLai.Mol.BioSyst.,2013,9,19315-脂氧合酶白三烯A4水解酶前列腺素合成酶环氧合酶-1环氧合酶-2280个化合物清热解毒类中药的筛选，Mol.BoiSyst.,2013,9,1931PGE2LTB4白虎汤，麻杏石甘汤，双黄连PGE2orLTB4两种途径的评价中草药对流感病毒的筛选对流感病毒作用靶点的计算机筛选312个化合物各药材中对H7N9有效的化合物国家卫生计生委2013年3月推荐的抗H7N9的中药处方中，包含10种单味药，北大课题组的计算研究表明其中5种中药（金银花、连翘、青蒿、黄芩、甘草）对于H7N9病毒的多种蛋白可以具有较好的抑制作用。而板蓝根表现出可以与多种流感病毒来源蛋白广谱作用的特性，在一定程度上表明板蓝根用于防治流感的合理性。经筛选对H7N9共同有效的化合物黄芩中成分2102黄芩中成分7278板蓝根中成分11030青蒿中成分16851甘草中成分11444桂枝中成分11444大青叶中成分18287人感染H7N9禽流感诊疗方案（2013年第1版）疫毒犯肺，肺失宣降症状：发热，咳嗽，少痰，头痛，肌肉关节疼痛。治法：清热宣肺。参考处方：桑叶金银花连翘炒杏仁生石膏知母芦根青蒿黄芩生甘草中成药：可选择疏风解毒胶囊、连花清瘟胶囊、清开灵注射液。疫毒壅肺，内闭外脱症状：高热，咳嗽，痰少难咯，憋气，喘促，咯血，四末不温，冷汗淋漓，躁扰不安，甚则神昏谵语。治法：清肺解毒，扶正固脱参考处方：炙麻黄炒杏仁生石膏知母鱼腥草黄芩炒栀子虎杖山萸肉太子参加减：高热、神志恍惚、甚至神昏谵语者，上方送服安宫牛黄丸；中成药：可选择参麦注射液、生脉注射液。物质基础研究和质量标准制定密切相关；疗效与质量标准制定密切相关；生产工艺与质量标准制定密切相关；现代科技手段对于中兽药发展至关重要。总结01020304新药研发，一场勇者的游戏！我们致力于：中兽药新药研发服务化药新兽药研发服务郑州大学吴春丽电话：[phone]；邮箱：[e-mail]；愿意与业界各位同仁合作共赢，推进中兽药行业的健康发展！谢谢！