指南新进展与冠心病患者血脂治疗策略

指南新进展与冠心病患者血脂治疗策略主要内容•ATPIII补充说明的要点（1-5）•危险分层•辛伐他汀减少动脉粥样硬化斑块体积（IVUS测定）•2001年发表的ATPIII将糖尿病视为CHD等危症•舒降之40mg对国人的疗效和安全性背景•2001年国家胆固醇教育计划（NCEP）成人治疗专家组III（ATPIII）发布了胆固醇治疗指南，此指南是基于循证医学证据的。•自ATPIII公布后，又有5个重要的观察临床终点的临床试验发表，这些试验是（以发表时间顺序）：–HPS–PROSPER–ALLHAT-LLT–ASCOT-LLA–PROVEIT•这些研究探讨了以前的降胆固醇临床试验没有研究的问题NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39ATPIII补充说明的要点（一）在高危患者，推荐的LDL-C目标是100mg/dL，但是当病人危险度很高时，将目标值定为70mg/dL也是一种选择，病人非常高危时，即使基线LDL-C100mg/dL，也可以应用这一70mg/dL的目标值；当高危病人TG高，而HDL低时，可以考虑与降LDL药物合并使用贝特类或烟酸。•NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39ATPIII补充说明要点（二）在中等高危（2个以上的危险因素，10年冠心病风险10％－20％）的患者，推荐的LDL-C目标是130mg/dL，但是将目标值定为100mg/dL也是一种治疗的选择，当病人基线LDL-C在100到129mg/dL之间时，可以应用后一种目标值。NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39ATPIII补充说明的要点（三）当在高危或中等高危患者使用降LDL药物治疗时，建议治疗强度应达到将LDL-C水平降低30％－40％。ATPIII补充说明的要点（四）•当病人处于高危或中等高危且有生活方式相关的危险因素（如肥胖、体力不活动、高TG、低HDL或代谢综合征）时，无论LDL-C水平如何，都应采用治疗性生活方式改变。对于低危病人，新近的研究并不改变治疗的目标值和开始治疗水平。NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39ATPIII补充说明的要点（五）危险分层（一）极高危(Veryhighrisk)存在确立的心血管病，加以(1)多种重要危险因子，尤其糖尿病(2)严重和控制不良的危险因子,尤其是继续吸烟(3)代谢综合征的多种危险因子（尤其是TG200mg/dL+非HDL-C130mg/dL且HDL-C40mg/dL)(4)急性冠脉综合征极高危有利于作出将LDL-C水平降至70mg/dL的决定危险分层（二）高危(Highrisk)冠心病:心梗、不稳定性或稳定性心绞痛、PTCA/CABG史,或有临床显著缺血证据冠心病等危症:非冠脉粥样硬化疾病(周围动脉病(PAD)、腹主动脉瘤、颈动脉病包括TIA和卒中),糖尿病,2+危险因子和10年危险20%中度高危(Moderatelyhighrisk)2+危险因子(10年危险10-20%)中度危险(Moderaterisk)2+危险因子(10年危险10%)低危(Lowrisk)0-1危险因子修改的ATPIII在不同危险类别治疗性生活方式改变和药物治疗的目标值和切点风险类别LDL-C目标开始TLC考虑药物治疗高危：CHD或CHD等危症（10年风险20%）100mg/dL(可选目标：70mg/dL，尤其是极高危患者)100mg/dL#100mg/dL(100mg/dL;可选考虑药物)中等高危：2＋危险因素（10年风险10－20％）130mg/dL(可选目标：100mg/dL)130mg/dL#130mg/dL(100-129md/dL;可选考虑药物)中等风险：2＋危险因素（10年风险10%）130mg/dL130mg/dL160mg/dL低危：0－1危险因素160mg/dL160mg/dL190mg/dL(160-190mg/dL；可选考虑降LDL药物NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39最新荟萃分析的结果58项他汀临床试验（治疗者76359；安慰者71962）LawMR.BMJ,2003;326:1423)第1年11(4-18)第2年24(17-30)第3-5年33(28-37)第6年以后36(26-45试验时间危险性降低（%）LDL-C降低幅度与心脏事件减少（%）58项他汀临床试验（治疗者76359；安慰者71962）LawMR.BMJ,2003;326:1423)LDL-C降低(mmol/l)试验时间02-0.70.8-1.4≥1.5P值第1-2年619330.015第3-5年1931500.001第6年后2130520.026现有的他汀类研究结果表明•他汀类的临床获益与服药时间相关–治疗时间越长,获益越大•LDL-C降低幅度越大,获益越明显–LDL-C降低≥1.5mmol/l,获益最明显–相当于服用他汀后LDL-C降低40%.他汀类药物（mg）脂质和脂蛋白水平的改变阿托伐辛伐洛伐普伐氟伐TCLDL-CHDL-CTG…1020408010204080…204080……2040………4080………-22%-27%4-8%-10-15%-27%-34%4-8%-10-20%-32%-41%4-8%-15-25%-37%-48%4-8%-20-30%-42%-55%4-8%-25-35%相当于辛伐他汀40mg可达到使LDL-C下降达40%，TC下降30%的目标Circulation,2000;101:57HPS：辛伐他汀40mg的降脂疗效•HPS显示，积极的降脂治疗对高危患者尤为重要•舒降之40mg降低LDL-C40%;高者达48%•HPS糖尿病亚组中，舒降之治疗组的LDL-C达标率高达90%2003年4月FDA批准：舒降之40mg作为冠心病和冠心病高危患者的起始剂量血脂水平为目标易损病人为目标降脂治疗观念的渐变人群中筛选需治疗的血脂水平只有血脂水平高于正常者获益从小剂量开始调整目标是“正常”水平有流行病学和观察资料为基础心血管高危人群血脂基线低者也能获益从临床试验证实的剂量开始目标是继续维持治疗以随机临床试验证据作为基础系列IVUS与冠脉左主干进展或消退•60例冠心病•追踪18个月•LDL-C与斑块进展正相关•HDL-C与斑块进展负相关•LDL-C75mg/dL,无斑块进展VonBirgelenC,etal.Circulation2003;108:2757-2762LDL-C水平与斑块进展的关系VonBirgelenC,etal.Circulation2003;108:2757-2762P&MCSA,plaqueplusmedia(P&M)cross-sectionalarea(CSA)7月20日Circulation报道•40例冠心病患者•舒降之40mg/d,治疗12个月(2例未达标增至80mg/d)•LDL-C降低42.6%•冠脉内超声检测斑块体积•JensenLO,etal.Circulation,2004;110:265-270辛伐他汀减少动脉粥样硬化斑块体积（IVUS测定）Coronaryplaquevolume(mm3)Jensenl.etalAbstractAHA2003Simvastatin40mg12monthsBaselineDiet3months504030**p0.01vs.baseline最新结果:PROVE-IT•4162例急性冠脉综合征患者不同他汀治疗24个月•LDL-C降至62mg/dl或95mg/dl(分别降低42%和10%)•前者较后者一级终点降低16%;总死亡危险性降低28%•NENGJMed2004;April82001年发表的ATPIII将糖尿病视为CHD等危症述评•DM患者LDL危险性更大：sLDL多，糖化LDL更易氧化。•TG是冠心病的危险因素，但本研究中不是独立的。•糖尿病患者冠心病的五大危险因素：LDL-C，HDL-C，高血压，高血糖，吸烟。糖尿病降脂治疗•糖尿病患者积极治疗血脂异常，可明显降低冠心病危险性；•治疗主要是针对降低LDL-C；•对于已有冠心病者治疗目标值为LDL-C＜2.6mmol/L(100mg/dL);•降脂治疗首选他汀类。高危人群降LDL-C当前趋势：越低越好（thelowerthebetter)•许多高危患者的LDL-C没有获得应有降低•LDL-C很难降至很低•LDL-C2.6mmol/L者也应降脂•LDL-C降得低些，临床获益则大些亚洲人是否需要较大剂量他汀类？安全性如何？GOALLS研究(GettingtoAppropriateLDL-CLevelswithSimvastatin)STATT研究（SimvastatinTreatsAsiansToTarget）*美国：2.6mmol/L(100mg/dl)欧洲：3.0mmol/L(115mg/dl)ChungNetal.ClinTher2001;23:858-870GarmendiaFetal.CurrMedResOpin2000;16(3):208-219.133名（亚洲人）评价舒降之20-80mg/日在疗效和耐受性目的达到LDL-C推荐目标*的病人百分比主要终点多中心、逐步加量直至治疗达标的开放研究研究设计既往有冠心病史的患者，LDL-C为115-180mg/dl，TG400mg/dl研究对象198名（92%非亚洲人）病例数STAATGOALLS亚洲和非亚洲患者对舒降之20-80mg均有良好的耐受性*10病人CK升高，8个ALT升高，但无CK5被正常上限或ALT3倍.#STATT中3个退出研究中的1个由于严重的临床副反应伴严重的实验室异常而退出+病人舒降之治疗36天后维高甘油三脂血症1(1)+1(1)#因严重实验室检查异常退出研究0(0)0(0)严重的实验室检查异常7(4)18(14)*与药物相关的实验室检查异常15(8)21(16)实验室检查异常n(%)n(%)GOALLSNon-Asian(N=183)STATTAllAsian(N=133)舒降之40mg对国人的疗效和安全性如何？舒降之40mg国内经验:具有良好的安全性5(11.9%）4(9.5%)ALT6(14.3%)4(9.5%)CK3(7.1%)3(7.1%)胃肠道反应3(7.1%)3(7.1%)与用药不相干的肌痛（CK未超过上限）舒降之40mg舒降之20mg李帮清胡大一等，中国医药导刊，2003第4期舒降之40mg与20mg均有良好的安全性*两组未见伴有CK升高的肌痛，无CK与ALT升高2倍的病例他汀类不良反应（荟萃分析BMJ,2003;326:1423)•164项试验（35000人，158000人年）不良反应他汀治疗组安慰剂肌溶解症85CK10倍55(0.17%)43(0.13%)肝酶升高3倍449(1.3%)383(1.1%)他汀类治疗合并肝衰竭:临床试验中,无1987-2000FDA记录的报告:30例小结•他汀类为冠心病防治带来一埸革命–能有效地预防冠心病–是治疗冠心病最有效的药物之一•他汀降低LDL-C幅度愈大，获益越显著•他汀服用时间越长，冠心病患者获益越大•糖尿病也应以降低LDL-C为首要目标•较大剂量他汀是安全的。强化他汀治疗—心血管疾病防治的潮流变化（2004新英格兰医学杂志述评）•Inthemenagementofatheroscleroticvasculardisease,statindrugshavealreadysurpassedallotherclassesofmedicinesinreducingtheincidenceofthemajoradverseoutcomesofdeath,heartattack,andstroke.•在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，他汀类药减少主要血管事件如死亡、心肌梗死和中风