糖尿病的药物治疗-

糖尿病的药物治疗西青医院内三科马健2型糖尿病发病机理（1）—胰岛素(效应)抵抗胰岛素介导的葡萄糖摄取、代谢能力减低：胰岛素的敏感性反应性胰岛素的分泌时相第一时相：快速分泌相第二时相：延迟分泌相时间(分钟)血浆胰岛素U/L0204060801000306090第一时相第二时相静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌1）对血糖变化不能灵敏分泌第一时相反应减弱、消失第二时相分泌延缓相对不足绝对不足2型糖尿病发病机理（2）—细胞缺陷2型糖尿病的胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌（纵坐标）第1相基值第2相0～5分钟时间高葡萄糖水平第1相第2相基值0～5分钟时间Time0600100014001800220002000600800600400200Insulinsecretion(pmol/min)正常人2型糖尿病人1型糖尿病人糖尿病人的胰岛素分泌差异0糖尿病相关的死亡*21%StrattonIMetal.BMJ2000;321:405–412.微血管并发症*37%12%周围血管疾病*43%中风**心肌梗塞*14%*p0.0001**p=0.0351%HbA1c严格控制血糖减少并发症的发生强化血糖控制达标的意义糖尿病的管理－－基本原则•限于目前医学水平，糖尿病仍然不可根治。•近期目标是控制糖尿病，防止出现急性代谢并发症•远期目标是通过良好的代谢控制预防慢性并发症，提高生活质量和延长寿命。2010版中国2型糖尿病防治指南降糖药物治疗T2DM理想的治疗模式HbA1c改善胰岛素抵抗改善β细胞功能降糖药分类降血糖药：磺脲类可引起低血糖苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰岛素抗高血糖药物：双胍类：二甲双胍单独应用不引起低血糖噻唑烷二酮：吡格列酮糖苷酶抑制剂：阿卡波糖（拜唐苹）伏格列波糖（倍欣）新型降糖药GLP-1类似物DPP-IV抑制剂刺激胰岛素分泌降低肝糖生成肝脏血糖控制增加葡萄糖摄取肌肉胰腺ADA.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(TypeII)Diabetes.3rded.Alexandria,VA;AmericanDiabetesAssociation;1994磺脲类药物的作用机制（1）磺脲类药物格列美脲（亚莫利）格列本脲（优降糖）格列吡嗪（美吡哒、瑞易宁）格列齐特（达美康）格列喹酮（糖适平)磺脲类药物的临床应用•非肥胖的2型糖尿病伴胰岛素分泌低下•其他降糖药物不能满意控制血糖的，可合并用药•无效或继发失效时可加用其他种类降糖药不宜应用磺脲类药物的患者•胰岛功能很差，如1型糖尿病，2型糖尿病后期•妊娠•应急状态下，如手术、创伤、心梗、中风等•严重糖尿病慢性并发症•磺脲药物过敏非磺脲类胰岛素促泌剂瑞格列奈那格列奈非磺脲类胰岛素促泌剂作用机理•与磺脲类差别--作用更快，持续时间更短--恢复餐后早期胰岛素分泌的作用更显著非磺脲类胰岛素促泌剂的安全性•肾脏安全性高•低血糖较少•不加速β细胞功能衰竭双胍类药物作用机制减少胰岛素分泌负担减少肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌肉胰腺肝脏AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994二甲双胍适用人群•2型糖尿病患者，特别是肥胖者•增强其他降糖药物作用双胍类（二甲双胍）药物优点•降糖明显，疗效与剂量有关•应用广泛，可用于IGT干预，肥胖、胰岛素明显高者为首选•不增高血胰岛素水平，不增加体重，可保护细胞•调脂、抗凝不宜使用二甲双胍的患者•心脏病•慢性呼吸系统疾病•肝、肾脏及胃肠道疾病•酗酒者二甲双胍的不良反应•消化道反应恶心，呕吐腹胀，腹泻反酸，腹痛•乳酸性酸中毒（少见）MonnierL.Ispostprandialglucoseaneglectedcardiovascularriskfactorintype2diabetes?EurJClinInvest2000;30(Suppl2):3-11.一天中的大部分时间处在餐后状态早餐午餐晚餐0.00am4.00am早餐图标:餐后状态;吸收后状态;空腹状态α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖伏格列波糖α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---拜唐苹—作用机制独特拜唐苹不刺激内源性胰岛素分泌，单药治疗时不引起低血糖碳水化合物吸收十二指肠空肠回肠未服用拜唐苹服用拜唐苹空肠回肠空肠回肠未服用拜唐苹服用拜唐苹碳水化合物吸收碳水化合物α－糖苷酶抑制剂的不良反应•主要为腹胀、排气增多•偶有腹泻、腹痛噻唑烷二酮类药物的不良反应•头痛、乏力、腹泻.•体重增加。•水钠瀦留,心功能不全患者禁用监测肝功能胰岛素使用适应证1型糖尿病2型糖尿病口服药无效急性并发症或严重慢性并发症应激(感染,外伤,手术等)严重疾病(如结核病)肝肾衰竭妊娠糖尿病继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素增多症）胰岛素研发进步的趋势按照来源可分为：动物胰岛素、人胰岛素和人胰岛素类似物优泌林、诺和灵优泌乐、诺和锐六聚体单聚体常规人胰岛素迅速解离胰岛素类似物Aspart，Lispro峰值时间=80–120分峰值时间=40–50分毛细血管壁皮下组织胰岛素按作用时间分类超短效速效胰岛素类似物：门冬胰岛素(诺和锐),赖脯胰岛素(优泌乐)短效胰岛素可溶性胰岛素:诺和灵优泌林中效胰岛素锌或鱼精蛋白悬浊液，NPH长效胰岛素锌悬浊液:PZI长效胰岛素类似物:甘精地特胰岛素的分泌时相第一时相：快速分泌相第二时相：延迟分泌相时间(分钟)血浆胰岛素U/L0204060801000306090第一时相第二时相静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌诺和锐®30比人胰岛素30R更好地模拟生理性胰岛素分泌峰值更高、起效更快更好控制餐后血糖速效部分回落更快与中效部分叠加更少低血糖发生率更低全天时间(小时)血浆胰岛素(mU/l)25201510508:0011:0014:0017:0020:0023:002:005:008:00诺和锐30人胰岛素30R时间(h)400300200100066101418222血浆葡萄糖(mg/dL)糖尿病正常进餐进餐进餐20151050血浆葡萄糖(mmol/L)空腹血糖升高，餐后血糖“水涨船高”AdaptedfromPolonskyKSetal.NEnglJMed.1988;318:1231-1239.空腹血糖的升高进一步增高了餐后血糖的水平每小时均值皮下注射后的时间（小时）=观察期终点葡萄糖输注率(mg/kg/min)AdaptedfromLantus(insulinglargine)EMEASummaryofProductCharacteristics.2002.30012345602010来得时(n=20)•有效降低A1c，治疗达标7%•低血糖发生率更低•平稳吸收，无峰值•一天注射一次，24小时有效•注射时间灵活、方便注射后提供平稳、无峰值，维持24小时的作用，模拟生理性基础胰岛素的分泌提供24小时无峰值的基础胰岛素胰岛素给药方法•皮下注射•肌肉注射•静脉输注•胰岛素泵输注胰岛素的副作用•低血糖（用量大、未进食、运动）•水肿（4-6周）•体重增加•皮下脂肪萎缩或肥大“双C”治疗方案•胰岛素泵持续皮下注射（CSII）•动态血糖连续监测系统（CGMS）联合应用的可能选择磺酰脲类瑞格列奈那格列奈二甲双胍噻唑烷二酮类-糖苷酶抑制剂胰岛素TZD与胰岛素都可引起水肿，因此应避免合用GLP-1是一种肠道激素以葡萄糖浓度依赖方式刺激胰岛素分泌以葡萄糖浓度依赖方式减少胰高糖素分泌延缓胃排空使食欲减退增加B-细胞数目体积46GLP-1在人体中的作用促进饱感降低食欲Β细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌肝脏:胰高糖素水平下降减少肝糖输出α细胞:减少餐后胰高糖素分泌胃:帮助调节胃排空AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.1998;47:159-169.进食促进GLP-1分泌降低β细胞负荷增加β细胞反应胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂二甲双胍二线药物治疗三线药物治疗四线药物治疗胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂GLP-1受体激动剂生活方式干预一线药物治疗基础胰岛素,或预混胰岛素基础胰岛素+餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物基础胰岛素或预混胰岛素主要治疗路径备选治疗路径胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类药物或DPP-IV抑制剂噻唑烷二酮类药物或DPP-IV抑制剂或生活方式干预如血糖控制不达标(HbA1c7.0%)，则进入下一步治疗或降糖药物的选择和治疗流程图2010版中国2型糖尿病防治指南关注低血糖：低血糖高危险人群糖尿病病程15年无感知低血糖病史肝肾功能不全血糖波动较大反复出现低血糖HbA1c7%-9%成本效益低血糖风险HbA1c7-9%PogachL,etal.JAMA.2007,297:520-523.StrattonIM,etal.BMJ,2000,321:405-412.A-Aspirin：抗血小板、抗凝、溶栓、扩血管药物治疗B-Bloodpressure：抗高血压治疗C-Cholesterin：调脂治疗D-Diabetes：控制空腹及餐后血糖E-Education：生活方式干预：饮食、运动、心理、戒烟综合治疗糖尿病的综合治疗解读－2型糖尿病抗血小板治疗推荐高危心血管风险的2型糖尿病患者•10年心血管风险10%•血管风险增加的成人糖尿病患者包括大部分男性50岁或女性60岁合并至少以下一项危险因素者：即心血管疾病家族史、高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿常规服用小剂量阿司匹林(75-150mg/d)一级预防中度心血管风险的2型糖尿病患者•10年心血管风险5%~10%的患者•具有一个或多个危险因素的年轻患者即男性50岁或女性60岁，•无危险因素老年患者即男性50岁或女性60岁考虑服用小剂量阿司匹林(75-150mg/d)一级预防心血管危险水平较低的2型糖尿病患者•10年心血管风险5%•男性50岁或女性60岁无其他心血管危险因素；不推荐应用阿司匹林2010版中国2型糖尿病防治指南目标值血糖（mmol/L）*空腹3.9–7.2mmol/l(70–130mg/dl)非空腹≤10.0mmol/l(180mg/dl)HbA1c（%）7.0血压（mmHg）130/80HDL-C（mmol/l）男性1.0(40mg/dl）女性1.3(50mg/dl）TG（mmol/l）1.7(150mg/dl）LDL-C（mmol/l）未合并冠心病2.6（100mg/dl）合并冠心病1.8(（70mg/dl）体重指数（BMI，kg/m2）24尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)男性女性尿白蛋白排泄率2.5（22mg/g）3.5（31mg/g）20μg/min（30mg/d）主动有氧活动（分钟/周）≥150中国2型糖尿病的控制目标2010版中国2型糖尿病防治指南HbA1c水平使用人群6.0%新诊断、年轻、无并发症及伴发疾病、降糖治疗无低血糖和体重增加的副作用；勿需降糖药物干预者；糖尿病合并妊娠；妊娠期新发现的糖尿病6.5%65岁无糖尿病并发症和严重伴发病，糖尿病计划妊娠7.0%65岁口服降糖药物不能达标合用或改用胰岛素治疗；≥65岁，无低血糖风险、脏器功能良好、预期生存期15年；胰岛素治疗的糖尿病计划妊娠≤7.5%已有心血管疾病（CVD）或CVD极高危8.0