非线性药物动力学

非线性药物动力学(nonlinearpharmacokinetics)掌握：1.非线性药物动力学特点2.非线性药物学识别非线性动力学少数药物如苯妥英、双香豆素、阿司匹林、乙醇的动力学行为遵循零级动力学或米氏动力学，即非线性动力学。这类药物在临床应用时应特别审慎，剂量的少许增加会引起血药浓度的急剧增加，从而导致药物中毒。与药物分布有关的可饱和血浆/组织蛋白结合过程；酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程。与药物代谢或生物转化有关的可饱和酶代谢过程；与药物吸收、排泄有关的可饱和载体转运过程；非线性药代动力学主要见于：图5-1线性与非线性动力学的差异性上部：线性（A）与非线性（B）系统的消除速率常数下部：线性（A）及非线性（B）系统的血药浓度非线性药物动力学的特点(1)药物的消除不遵守简单的一级动力学过程，而遵从Michaelis-Menten方程(2)血药浓度和AUC与剂量不成正比(3)药物的消除半衰期随剂量增加而延长(4)其它药物可能竞争酶或载体系统，影响其动力学过程；(5)药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化非线性药物动力学的识别静脉注射高中低3种剂量1、t1/2判断高、中、低三种不同剂量，单次用药后的t1/2是否基本一致。如基本一致则属于线性动力学药物，如t1/2明显随剂量的增加而延长，则属于非线性动力学药物。2、AUC判断可用单剂用药AUC0-或多剂用药达稳态后的AUC0-线性：符合一级速率过程，AUC=C0/k,故AUC/剂量高、中、低三种剂量比值基本相等非线性：根据非线性动力学特征，AUC/剂量高、中、低三种剂量比值不等，随剂量增高比值显著增大3、Css判断线性：Css/剂量高、中、低三种剂量比值基本相等非线性：Css/剂量高、中、低三种剂量比值不等，随剂量增高比值显著增大4、血药浓度/剂量判断高、中、低不同剂量给药后，取血样时间t相同，以血药浓度/剂量的比值对时间t作图。线性：高、中、低三条线基本重合非线性：高、中、低三条线不重合，如静脉给药血药浓度/剂量Ot高中低血药浓度/剂量Ot高中低线性三条线基本重非线性三条线不重新药I期临床实验要在健康志愿者中进行耐受性试验和药代动力学试验，均需进行高、中、低三个不同剂量单次给药和连续给药试验，则可用药代动力学试验所得的参数判断被试验药物是否具有非线性动力学性质。