6.第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药

第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药感冒发烧、风湿痛、关节痛等是常见病。本章主要介绍解热镇痛药和非甾体抗炎药。学习要求授课内容学习小结重点难点学习目的通过对解热镇痛药和非甾体抗炎药的药物化学知识学习，为该类药物的调剂、制剂、分析检验、贮存保管、使用等奠定理论和知识基础。学习要求知识要求掌握阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛的名称、化学结构、理化性质及临床用途。熟悉羟布宗、甲芬那酸、双氯芬酸钠、萘普生、美洛昔康的化学结构、理化性质及临床用途。了解安乃近主要理化性质及临床用途。学习要求能力要求熟练应用典型药物的理化性质解决该类药物的调剂、制剂、分析检验、贮存保管、使用等问题；学会写出阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛的化学结构，认识羟布宗、甲芬那酸、双氯芬酸钠、萘普生、美洛昔康的化学结构。学习要求重点：阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛的名称、化学结构、理化性质及临床用途。难点：典型药物的化学结构及结构特点。重点难点解热镇痛药（antipyreticanalgesics）系指既能使发热病人的体温降至正常，又能缓解中等程度疼痛的一类药物，其中多数兼有抗炎和抗风湿作用。非甾体抗炎药（non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs）多有解热、镇痛作用，无甾类药物的副作用，在临床上主要侧重于抗炎、抗风湿。授课内容第一节解热镇痛药解热镇痛药按化学结构可分为：水杨酸类苯胺类吡唑酮类阿司匹林Aspirin具有酚酯结构，且有邻助作用，及易水解成水杨酸和醋酸。水解后的水杨酸易氧化变色。分子中无游离的酚羟基，不与三氯化铁试液发生显色反应，但水解生成水杨酸后即可显色。OOHOCH3O邻助作用邻助作用是指在酰基的邻近位置有亲核基团，此亲核基团能引起分子内催化，可以使水解反应速度大大增加的作用称为邻助作用。阿司匹林的合成本品以水杨酸为原料，醋酐为酰化剂，在硫酸催化下，进行乙酰化反应即得本品。COOHOHCH3CO2O,H2SO450~60OCCOOHOCOCH3APC片阿司匹林常与非那西丁及咖啡因制成复方阿司匹林片俗称APC片。对乙酰氨基酚Paracetamol含有酚羟基，其水溶液加三氯化铁试液显蓝紫色。分子中具有酰胺键，易水解。酸、碱性条件下水解更快。水解产物对氨基酚可发生重氮化偶合反应。HONCH3OH又名：扑热息痛对乙酰氨基酚的水解及重氮化偶合反应红色NHCOCH3HOHONH2HONH2H+,OH-H2O+CH3COOHNaNO2,HClHON+N.Cl-OHNaOHHONNHO对乙酰氨基酚的合成（1）对硝基苯酚钠为原料以对硝基苯酚钠为原料，在盐酸溶液中加铁粉还原生成对氨基苯酚，再用醋酸酰化，所得粗品用热水重结晶后即得本品。NO2ONaNH2OHNHCOCH3OHFe，HClH2OCH3COOH130~135℃对乙酰氨基酚的合成（2）以苯酚为原料以苯酚为原料，与亚硝酸钠反应，在酸性和低温条件下，生成对亚硝基苯酚后用硫化钠还原，制得对氨基苯酚钠，再经酸化析出后使之乙酰化即得本品。NHCOCH3OHH2SO4，pH6~7CH3COOH，(CH3CO)2O100~150℃，10~12hNO2OHNaNO2，H2SO4OHNH2ONaNH2OH2~10℃Na2S40~45℃，3~4h对乙酰氨基酚的合成（3）以对氯硝基苯为原料以对氯硝基苯为原料，水解制得对硝基苯酚后，用铁粉还原，生成对氨基苯酚，再用冰醋酸酰化制得本品。~NO2ClOHOHOHNO2NH2NHCOCH3NaOHH2SO4Fe,NaClH+CH3COOH109148OC贝诺酯Benorilate又名苯乐来、扑炎痛、解热安本品是利用前药原理，将对乙酰氨基酚上的酚羟基与阿司匹林化学结构上的羧基形成酯键而形成的化合物。它在体内因酯键可水解，而“还原”为阿司匹林和对乙酰氨基酚并发挥各自的疗效，同时还具有协同作用。ONHH3COOOOCH3前药原理是指经过结构改造后，把具有生物活性的原药转化为体内无活性或活性很低的化合物，在体内经酶促或非酶促反应又释放出原药而使其药理作用得到更好的发挥。这种无活性的化合物即称为前药，称原来的药物为原药。采用这种方法来提高药物生物活性的理论称为前药原理。安乃近MetamizoleSodium又名罗瓦尔精本品于稀盐酸中，加次氯酸钠，产生瞬间消失的蓝色，加热煮沸后变为黄色。本品与稀盐酸共热后，产生二氧化硫和甲醛的特臭。NNOCH3NSOOONaCH3CH3,H2O·第二节非甾体抗炎药非甾体抗炎药按化学结构主要分为：3，5-吡唑烷二酮类邻氨基苯甲酸类芳基烷酸类1，2-苯并噻嗪类3，5-吡唑烷二酮类代表药羟布宗Oxyphenbutazone又名羟基保泰松本品与冰醋酸及盐酸共热，水解生成4-羟基氢化偶氮苯，可与亚硝酸钠试液作用，生成重氮盐，再与碱性β-萘酚偶合生成橙红色沉淀，溶于乙醇中呈橙红色溶液，如将沉淀转溶于氯仿，则氯仿层显橙黄色。NNH9C4OOOH邻氨基苯甲酸类代表药甲芬那酸MefenamicAcid又名甲灭酸本品溶解在三氯甲烷中，在紫外灯（254nm）下显强烈绿色荧光。本品加硫酸溶解，再加重铬酸钾既显深蓝色，随即变为棕绿色。OOHNHCH3CH3芳基烷酸类代表药布洛芬Ibuprofen又名异丁苯丙酸本品与氯化亚砜试液作用后，与乙醇反应生成酯；在碱性条件下，加盐酸羟胺试液，生成羟肟酸，然后在酸性条件下，加三氯化铁试液生成红色至暗紫色的羟肟酸铁。OH3CCH3CH3OH芳基烷酸类代表药吲哚美辛Indometacin又名消炎痛本品在空气中稳定，但遇光会逐渐分解；遇强酸或强碱易水解。水解产物还可进一步被氧化生成有色物质，且随温度升高，水解变色速度更快。本品的稀碱溶液与重铬酸钾试液共热后，用硫酸酸化并缓缓加热，显紫色；与亚硝酸钠溶液共热，用盐酸酸化显绿色，放置后，渐变黄色。NOCH3OOHOCH3Cl芳基烷酸类代表药双氯芬酸钠DiclofenacSodium又名双氯灭痛本品炽灼后，滤液显氯化物的特性反应。ClClNOONaH芳基烷酸类代表药萘普生Naproxen本品遇光可逐渐变色。H3COOOHCH31，2-苯并噻嗪类美洛昔康Meloxicam本品分子中有烯醇式羟基结构，显弱酸性，易溶于碱。本品加三氯甲烷溶解后，加三氯化铁试液，三氯甲烷层显淡紫红色。本品炽灼产生的气体可使湿润的醋酸铅试纸显黑色。NSCH3ONHOHOONSCH31，2-苯并噻嗪类吡罗昔康Piroxicam又名炎痛喜康本品分子中有烯醇式羟基结构，显弱酸性（pKa6.3），易溶于碱。本品的氯仿溶液加三氯化铁试液，显玫瑰红色。NSCH3ONHOHOON学习小结解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药非甾体抗炎药水杨酸类阿司匹林制备水解三氯化铁反应乙酰苯胺类对乙酰氨基酚贝诺酯制备重氮化偶合反应三氯化铁反应吡唑酮类安乃近吲哚美辛美洛昔康布洛芬双氯芬酸钠3，5-吡唑烷二酮类吲哚乙酸类邻氨基甲酸酯类芳基烷酸类1，2苯并噻嗪类羟布宗重氮化-偶合反应