淋巴母细胞淋巴瘤：诱导、巩固、维持治疗(...

淋巴母细胞淋巴瘤诱导、巩固、维持治疗北医三院血液科克晓燕，田磊定义淋巴母细胞淋巴瘤/白血病(lymphoblasticlymphoma/leukemia，LBL/ALL)是一种起源于淋巴母细胞的高度侵袭性淋巴瘤；当表现为瘤块不伴或仅有轻微血液和骨髓受累时，骨髓中淋巴母细胞＜25%，诊断为LBL；当存在广泛骨髓血液受累，骨髓中淋巴母细胞诊定义占成人NHL的3%～4%占儿童NHL的40%分为：T细胞型B细胞型前体T淋巴母细胞淋巴瘤约85-90%表现为T-LBL，10-15%表现为T-ALL。多见于男性青少年，约75%有前纵隔巨大肿块，可伴胸腔积液，上腔静脉压迫综合症。极易扩散至骨髓、外周血和CNS，90%以上就诊时已为IV期。80%的成人LBL患者为T细胞型。前体B淋巴母细胞淋巴瘤约＞85%表现为B-ALL，10-15%表现为B-LBL。易发生皮肤、软组织、骨等结外病变，很少发生纵隔肿块，临床侵袭性较T细胞型稍弱。诊断及鉴别诊断病理T-LBLTdT，CD99，CD3+CD7，CD43+，CD45RO-B-LBLTdT，CD99，Pax-5+CD10，CD79a,CD20,HLA-DR+临床分期儿童：St.Judes分期成人：AnnArbor分期T-LBL高危预后因素ALL预后不良相关因素1高危因素相关性相关因素年龄儿童：1岁和〉10岁成人：〉35-55岁Ph+ALL发生率较高性别男性种族北美人群遗传学相关ALL预后不良相关因素2参数高危因素相关性疾病相关因素白细胞水平〉30x109/l〉100x109/lB-ALLT-ALL免疫表型pro-B(CD10-negative)CD20+early/mature-T(CD1a-neg)CD34/CD13/CD33/CD56MLL重排/11q23异常细胞遗传学t(9;22)/Phchromosomet(4;11),t(1;19)Other:-7,+8,del(6q)/(7p)/(17p),t(8;14),lowhypodiploid/neartriploid,complexBCR-ABL1重排MLL-AF4重排E2A-PBX1重排分子生物学BCR-ABL1点突变（T315I）IKZF1缺失NOTCH1突变，IKZF1的缺失，HOX11L2及BAALC/ERG过度表达JAK2突变及CRLF2重排TKI耐药性重要位点IKZFIHematology Education: programme for the annual congress of EHA 2012; 6(1) | 1|ALL预后不良相关因素2ALL预后不良相关因素3参数高危因素相关性疾病相关因素药物耐药性MDR1,MRP,LRP体外药敏实验（MTT）Ph+ALL发生率较高其他中枢神经系统侵犯LDH升高肿瘤负荷重治疗相关因素前期治疗效果激素治疗效果差第一疗程诱导治疗达CR时间血象未恢复或骨髓原始细胞较高（D7-14）超过4-5周或第2疗程后Hematology Education: programme for the annual congress of EHA 2012; 6(1) | 1|治疗化疗诱导化疗inductionChemotherapy巩固化疗consolidationChemotherapy维持化疗maintenanceChemotherapy靶向治疗：NovelAntibody-BasedTherapies自体造血干细胞移植Auto-SCT异基因造血干细胞移植Allo-SCT化疗方案诱导：VDCP+L-asp，VDLP巩固：BMF90，BMF95Hyper-CVADLSA2L2维持：6-MP，MTXVCR，DEX澳大利亚、德国、瑞士多中心BFM-90患者：105例(1990-1995年)T-LBL年龄：1.1-16.4岁治疗：NHL-BFM90方案化疗CRT：Ⅲ、Ⅳ期患者在protocolII时进行。照射剂量：CNS(-)患者12Gy(1岁以下婴儿不照射)，CNS(+)患者18Gy，年长患者24Gy。ALL高危治疗：（中等累积量阿霉素240mg/m2，环磷酰胺3g/m2，颅脑预防性照射）ReiterA,BLOOD,15JANUARY2000xVOLUME95,NUMBER2治疗方案InductionInductionProtocolMProtocolMMaintenanceRe-InductionMaintenanceStageⅠ、ⅡStageⅢ、Ⅳ1921191131281041day6433Ifresidualtumor,resectionnecroticvitalALLhigh-risktherapycranialRTIf70%tumorregressionBLOOD,15JANUARY2000xVOLUME95,NUMBER2DrugDoseDaysofAdministrationInductionprotocolIPrednisone(orally)60mg/m21-28,thentaperover3*3daysVincristine(iv)1.5mg/m2(max2mg)8、15、22Daunorubicin(ivover1h)30mg/m28,15,22,29L-Asparaginase(ivover1h)10000IU/m212,15,18,21,24,27,30,33Cyclophosphamide*(ivover1h)1000mg/m236,64Cytarabine(iv)75mg/m238-41,45-48,52-55,59-626-Mercaptopurine(orally)60mg/m236-63Methotrexate(it)12mg1,15,29,45,59ProtocolM6-Mercaptopurine(orally)25mg/m21-56Methotrexate5g/m28,22,36,50Methotrexate(it)12mg8,22,36,50ReinductionprotocolIIDexamethasone(orally)10mg/m21-21,thentaperover3*3daysVincristine(iv)1.5mg/m2(max2mg)8,15,22,29Doxorubicin(ivover1h)30mg/m28,15,22,29L-Asparaginase(ivover1h)10000IU/m28,11,15,18Cyclophosphamide(ivover1h)1000mg/m236Cytarabine(iv)75mg/m238-41,45-486-Thioguanine(orally)60mg/m236-49Methotrexate(it)12mg38,455年pEFS5年pEFS：90%(CI82%-100%)Ⅲ期90%±3%Ⅳ期95%±5%8例患者复发、死亡（Ⅲ期7例，Ⅳ期1例）BLOOD,15JANUARY2000xVOLUME95,NUMBER2澳大利亚、德国、瑞士多中心BFM-95患者：2283例(1995年-2000年)危险分级HR：PPR和/或第33天未达CR,和/或伴有t(9;22)(orBCR/ABL)、t(4;11)(orMLL/AF4)染色体异常.MR：未达HR标准,诊断时WBC＞20*109/L或年龄小于1岁或大于6岁，或T-ALL.SR:未达HR标准,诊断时WBC＜20*109/L,年龄在1-6岁，非T-ALL.AnjaMoricke,atel；BLOOD,1MAY2008VOLUME111,NUMBER9BMF95-6年pEFS6年pEFS：79.6%±0.9%SR89.5%±1.1%MR79.7%±1.2%HR49.2%±3.2%BLOOD,1MAY2008VOLUME111,NUMBER9BFM90与BFM95危险分层与治疗的区别中枢和纵隔疾病的处理20%T-LBL有CNS侵犯。不进行预防性鞘注复发率为42-100%，单纯鞘注复发率为3-42%，联合鞘注和头颅照射复发率为3-15%。大剂量MTX和Ara-C的应用可减少放疗所致的脑细胞损伤，但复发率高于头颅照射组。纵隔照射LAS2-L2DrugDoseRouteDaysinductionCTX1200mg/m2IVd1VCR2mg/m2（max2mg）IVd3,10,17,24MTX6.25mg/m2ITd5,31,34DNR60mg/m2IVd12,13Prednisone60mg/m2POd3-30ConsolidationAra-C100mg/m2IVd1-5，8-12硫鸟嘌呤50mg/m2（Ara-C后8h）POd1-5，8-12L-ASP6000U/m2IMd1-14MTX6.25mg/m2IT隔日1次，共3次卡氮芥60mg/m2IVd2-3Maintenance硫鸟嘌呤300mg/m2POd1-4CTX600mg/m2IVd5Hu2400mg/m2POd1-4DNR45mg/m2IVd5MTX10mg/m2POd1-4BCNU60mg/m2IVd5Ara-C150mg/m2IVd1-4VCR2mg/m2（max2mg）IVd5MTX6.25mg/m2IT隔日1次，共3次GMALLstudies04/89、05/93患者：45例成人T-LBL年龄：15岁-61岁，平均年龄25岁，91%＜50岁。89%伴纵隔肿瘤；40%伴胸腔/心包积液；73%患者为Ⅲ、Ⅳ期治疗：化疗：7例GMALLstudies04/89方案；38例GMALLstudies05/93方案CNS预防治疗：鞘注MTX/MTX+Ara-C+Dex化疗及CRT(24Gy)局部放疗：纵隔放疗24GyBLOOD,15JUNE2002VOLUME99,NUMBER12OverallresultsTotalStageⅠ、ⅡStageⅢ、ⅣEvaluable451233CR42(93%)12(100%)30(91%)Afterinduction34(83%)9(83%)25(84%)Aftersalvage7(17%)*2(17%)*5(16%)Failure2(5%)02(6%)Earlydeath1(2%)01(3%)Relapse15(36%)†4(33%)11(37%)DeathinCR2(5%)02(7%)CCR25(59%)‡8(67%)17(57%)*Onepatientfirstevaluatedbeforereinduction.†Onerelapseafterstemcelltransplantation(SCT).‡OneCCRafterSCT.BLOOD,15JUNE2002VOLUME99,NUMBER12成人T-LBL特点•7年CCR，DFS，OS：51%，62%和65%。•成人较儿童更多骨髓侵犯•91%头颅照射+中枢预防性鞘注，1例CNS+骨髓复发。无CNS特殊处理的30%复发•纵隔侵犯是初始治疗失败和复发的主要部位，所有T-LBL患者均接受24Gy纵隔照射。Hyper-CVADChemotherapyM.D.Anderson411例成人pre-BALL患者OVERALLSURVIVALNFail3-Year%Median(weeks)P-valuet(1,19)12373NotrecordedDiploid13872521790.09Lymphoma-like201735540.008Ph+1178823680.0002Miscellaneous11256562360.17t(4,11)12100580.002RavinGarg,CancerMay15,2009欧美协作组MRCUKALLXII/ECOGE2993患者：457例(1993年-2006年)年龄：16-64岁高危因素：t(9；22)，t(4；11)，t(8；14)染色体异常低亚二倍体neartr