临床医学抗血管生成与肿瘤放射治疗

抗血管生成与肿瘤放射治疗浙江省肿瘤医院放疗科郑晓教授目录肿瘤放疗治疗的现状提高放疗效果的方法基础研究结果的启示临床应用的初步体会肿瘤放疗治疗的现状放疗发展史及地位1895德国物理学家伦琴发现X射线1899有人开始用X线治疗皮肤癌1898居里夫人首次提炼出放射性元素镭1905进行了第一例镭针插植1920200千伏级深部X线机问世开始了“深部X线治疗时代”放疗发展史及地位1928第二届国际放射学会采纳并推广伦琴作为放射剂量单位1951第一台远距离60C0治疗机在加拿大问世1953英国的HammerSmith医院最早安装了直馈型行波加速器（设计始于1949年）本世纪调强加速器肿瘤的放射治疗效果肿瘤种类5年治愈率（%）资料来源食道癌（中晚期）8-16国内各地林县（早期）80+宫颈癌（各期）65北京（I期）96北京鼻咽癌（各期）53上海（I期）94上海肿瘤种类5年治愈率（%）资料来源霍奇金病80+世界各国前列腺癌60+美国喉癌（声带癌I期）81-97国内外扁桃体癌40北京舌癌(I期)90上海皮肤癌90+国内外70%的肿瘤病人接受放疗肿瘤的放射治疗效果肿瘤放疗治疗的现状40%的病人就诊时已属晚期大部分难以完全手术切除单纯放射治疗的中位生存期9-10月5年生存率5%左右单纯放疗局控率以往认为放疗剂量60Gy，胸内控制率为50%（20年前的资料）纤支镜检查结果：局控率低，剂量60Gy，20%的患者完全控制实际局控失败可能更高提高放疗效果的方法如何改善局控？联用放射增敏药物改变分割方案三维适形放疗技术放化疗结合模式化疗+放疗同步（低剂量，常规剂量）同步放化疗+巩固化疗诱导化疗+同步放化疗联合靶向药物治疗联合抗血管生成治疗如何改善局控？“饿死肿瘤疗法”理论提出者哈佛医学院儿童医院医疗中心外科研究室主任1994年发现血管抑素Angiostatin,1997年发现内皮抑素EndostatinJudahFolkman教授抗血管生成治疗(Folkman,J.Ann.Surg.,1972)第一步：直径大于1～2mm3的肿瘤释放VEGF及招募bFGF因子启动肿瘤血管生成步骤。第二步：VEGF及bFGF刺激毛细血管内皮细胞增殖及内皮细胞迁移肿瘤，形成血管供给肿瘤所需营养物质。第三步：血管内皮抑制素靶向毛细管内皮细胞，抑制正在形成的肿瘤血管。第四步：在内皮细胞表面可以识别血管内皮抑制素的特异性受体诱导毛细内皮细胞死亡。第五步：携带营养的新形成的血管被破坏。第六步：由于缺少营养供给，肿瘤细胞死亡。抗血管生成治疗原理靶向药物有70%与抗血管生成有关2004年美国FDA批准针对新生血管的单克隆抗体贝伐单抗(Avastin）上市作为晚期大肠癌提高化疗效果的药物2005年FDA批准双靶点既针对EGFR又针对VEGFR的索拉非尼(sorafenib)治疗肾细胞癌2006年批准另一双靶点的药物“SUTENT”上市治疗恶性胃肠间质瘤和晚期肾细胞癌范得他尼（Zactima）治疗甲状腺癌。血管生长抑制剂杀灭了新生血管，会不会使得肿瘤乏氧，降低放疗的效果？问题基础研究结果的启示Untreatedcontrol30GyradiationAngioststinaloneAngioststin+3oGyradiation放疗联合抗血管生成治疗的基础实验一HAECs:HumanaorticendothelialcellsHUVECs:Humanumbilicalveinendothelialcells放疗联合抗血管生成治疗的基础实验二Jain的理论Jain提出抗血管生成具有改建肿瘤紊乱的血管网，使之结构、功能趋于正常化，从而改善局部血液循环，降低肿瘤间质压力，提高局部氧分压。还有研究表明，放疗能够增加VEGF的表达，产生放射抗拒，更支持了放疗与抗血管生成治疗的必要性。目前认为抑制血管生成而使放射增敏的机制◎阻断血管形成，减少血管密度，血管重组后增加了弥散，减少间质液体内压，氧合状态增加◎实验显示肿瘤组织间质的静水压较高，用抗血管生成药物治疗后组织间静水压降低74%，血流增加，有利于化疗药物达到肿瘤细胞◎阻断肿瘤细胞自分泌、旁分泌保护性生长因子的作用，直接诱导肿瘤血管内皮细胞凋亡◎内皮细胞损坏，血管阻塞，肿瘤中心坏死，肿瘤周边组织存活，具有更好的氧合状态，成为更好的分割照射靶点几种模式共同作用，或分别作用引起肿瘤放射敏感性增加临床应用的初步体会国家一类生物新药恩度Endostatin耐酸(pH2.5)、耐热(100oC)溶解度高:15mg/ml非常稳定:18月x4oC（注射液）Endostar(结构示意图)恩度III期临床试验结果恩度加放射治疗(交流)概况:9例女性3例男性6例平均年龄64岁病种肺癌7例食管癌1例喉癌1例复治８治疗结束4周评价:CR1PR3SD2PD3病例病例一患者方XX,女，37岁，农民2005-2-2诊断“右肺癌”行右上肺肿块切除术病理:中－低分化腺癌术后辅助化疗：NP4个周期2005-7-29结束2005-10右锁骨上肿块Ø2.5cm病理：转移性鳞癌CT:右锁骨上、纵隔淋巴结转移局部放疗：6400cGy/32F，右锁骨上6600cGy/33F左锁骨上5400cGy/27F同时化疗：DP＋易瑞沙×2右锁骨上淋巴结注射重组人5型腺病毒注射液疗效；纵隔淋巴结达PR，右锁骨上淋巴结达CR2006-3月右胸壁结节病理：右胸壁转移或侵润性（腺）癌局部姑息性放疗：Co-60﹢8MeVβ照射6200cGy／31F继续口服易瑞沙2006-5月脑CT大脑多发转移瘤全脑放疗DT3000cGy／10F加适形加量220cGy/F×8F2006-7-10右腋下疼痛胸部CT:右肺内及右胸壁转移,伴局部肋骨破坏，右胸腔少量积液，左下肺小结节。再次行局部姑息性放疗恩度包括右腋下、右胸壁肿瘤，采用调强放疗(姑息)GTV220cGy／F，共照射29F/42d4个周期：恩度15mgqd治疗结束2个周期后复查胸部CT:右下肺静脉旁软组织影考虑肿大淋巴结较前缩小；右腋窝小淋巴结肿大，较前明显缩小。方xx2006.9.8摄(治疗后)病例二患者裘XX，男，65岁退休2006-6月咳嗽、痰血胸部CT:右肺门肿块伴纵隔淋巴结肿大，肺癌首先考虑纤维支气管镜检查病理：右肺上叶开口中分化腺癌2006-6-16：NP×3周期2006.8.17结束化疗后复查胸部CT显示病变无明显变化2006.9.11、2006.10.5改用NP+恩度15mgQd×14化疗化疗后感咳嗽、胸闷加重2006-11-10放射治疗联合恩度治疗:放疗剂量DT30Gy／15Fx／20Days后改调强放射治疗加量DT36Gy／18Fx／27Days(共计47天)锁骨上电子线加量DT24Gy／12Fx裘xx(治疗前)2006.6.12摄放疗中期2006.12.4摄30GY(放化疗结束时)2007.1.18摄肿瘤缩小、出现肺炎放化疗后1个月2007.2.21摄(肺炎好转)放化疗后2个月病例三杨xx，女，51岁，退休工人2005-4-28诊断“左下肺癌”行左下肺叶切除术术中见左下肺背段约3＊3cm肿块病理：（左下肺）中分化腺癌，支气管切缘阴性，上纵隔0/1，肺门2/2，下肺韧带旁1/1，下肺根部1/4，主动脉窗0/2，支气管旁4/6，横膈1/1只淋巴结转移.术后行化疗：GP4个周期，末次化疗时间：2005.8.9.此后定期复查.2005-12起血清CEA指标逐步升高2006-4CEA42.9ng/ml上升到116ng/mlPET-CT检查提示:左肺残端近主动脉旁软组织密度影，考虑为复发。2006.8行姑息性全身化疗：NP＋治疗4个周期。然后行局部姑息性放疗加恩度：左下肺照射6000cGy/29F，双锁骨上区照射5000cGy/25F结束后胸部CT提示:左下肺病灶不明显。CEA18.2ng/ml（070425为8.1)•治疗前•治疗后CEA18.2ng/ml病例四•患者王xx，男，55岁2006-6月底进食梗阻，干饭时明显胃镜提示:食管距门齿23－30，33－35cm新生物病理提示：多灶性中分化鳞状细胞癌。2006-7-11行食管癌根治术（胸腹颈三切口）术后病理：食管中下段多灶性溃疡肿块型中分化鳞癌上、下切缘阴性伴纵隔淋巴结4/18转移术后出现声音嘶哑，考虑喉返神经损伤所致术后2周:右锁骨上区出现肿块，质硬，固定，行消炎处理后好转，有反复细胞学检查：低分化鳞癌诊断“食管癌术后右锁骨上转移”化疗方案:DF×3次.末次化疗时间2006-11-1右锁骨上肿块退缩不明显，遂收入院胸片：食管癌术后改变，两肺未见明显实质性病变食管钡片：食管癌术后改变，未见明显吻合口狭窄及瘘胃镜提示：残食管（距门齿21ｃｍ）以下受累吻合口：食管癌术后化疗后残食管吻合口复发B超：右颈根部、右锁骨上实性肿块（转移灶）ECT：右肩胛骨及第10后肋代谢轻度活跃.在我院行超分割放疗前后等中心:39.2Gy/28F/14D然后缩野吻合口避开脊髓加量19.6Gy/14F/7D右锁骨上加量19.6Gy/14F/7D左锁骨上加量10Gy/5F/5D同时行右锁骨上热疗，希美钠增敏治疗，恩度抑制肿瘤血管内皮生长等支持治疗放疗结束后查体右锁骨上肿瘤退缩明显高温的靶器官是细胞膜和细胞骨架，而放射治疗的靶主要是DNA，两者结合有协同作用；乏氧、低营养、低PH值的肿瘤细胞对加热敏感，但对放疗不敏感;对放疗不敏感的S期细胞对加热敏感。治疗前放化疗结束时放化疗结束时放化疗结束时Thanksforyourattention!