镇痛药和解热镇痛抗炎药

镇痛药定义：镇痛药——减轻或消除疼痛，但不影响意识和其他感觉。分类：（1）麻醉性镇痛药（阿片类镇痛药、成瘾性镇痛药）——吗啡、可待因、哌替啶等（2）非麻醉性镇痛药——阿司匹林、布洛芬等PS：疼痛：是多种原因引起的使患者痛苦的一种症状，是伤害性刺激通过痛觉神经传至中枢，经大脑皮质综合分析产生的一种感觉。疼痛的分类：镇痛药的分类：一、吗啡及其相关阿片受体激动药吗啡、可待因、哌替啶等二、阿片受体部分激动药：喷他佐辛、布托啡诺、丁丙诺啡三、其他镇痛药：罗（颅）痛定、曲马朵、布桂嗪（强痛定）吗啡及其相关阿片受体激动药（一）——吗啡一、体内过程1、p.o，首关消除大（生物利用度F约为25%），皮下和肌肉注射吸收较好。15-30min起效、镇痛维持4-6h2、血脑屏障通过率较低，但足以发挥作用。二、作用机制激动中枢神经系统的阿片受体，激活中枢“抗痛系统”而产生镇痛作用，使得P物质减少。属麻醉药品，具有成瘾性，注意与麻醉药区别。三、药理作用——中枢作用和外周作用（一）中枢作用（二）外周作用四、临床应用1.镇痛：除晚期癌症以外，一般短期用于其他镇痛药无效的剧烈疼痛，剂量需个体化（1）胆绞痛和肾绞痛：与阿托品合用。（2）心肌梗死性心前区剧痛—镇静和扩血管（3）神经性疼痛疗效差（神经压迫性疼痛）2.急性肺水肿所致心源性哮喘急性左心衰竭引起肺水肿，导致呼吸困难。需强心、利尿、平喘药等综合治疗。1.镇痛：小剂量（皮下注射i.h，5~10mg）对各种疼痛均有效；剂量需个体化2.镇静、欣快感消除疼痛引起的不良情绪，用药后常出现嗜睡、精神朦胧、理智障碍，易睡易醒欣快感：忘乎所以、飘飘欲仙，易致依赖性3.呼吸抑制（治疗量）：降低呼吸中枢对CO2的敏感性；抑制脑桥呼吸调整中枢，使呼吸浅慢。中毒致死原因（3~4次/min）——呼吸抑制4.镇咳：中枢性镇咳作用（延髓）5.其他：缩瞳、恶心、呕吐（延髓催吐中枢）吗啡中毒特征—针尖样瞳孔！（与有机磷农药中毒症状一样）1.平滑肌：兴奋胃肠平滑肌，张力↑，蠕动↓抑制胆汁、胰液和肠液分泌便秘回盲瓣和肛门括约肌张力↑抑制中枢排便反射兴奋Oddi括约肌→上腹不适甚至胆绞痛。膀胱括约肌张力↑——尿潴留对抗缩宫素兴奋子宫的作用——产妇产程延长收缩支气管平滑肌（大剂量）——诱发哮喘2.心血管系统：能扩张动脉和静脉→直立性低血压因抑制呼吸使CO2蓄积使脑血管扩张→颅内压增高（颅内压升高病人禁用）问题：治疗胆绞痛时吗啡（哌替啶）为什么需与阿托品合用？①吗啡或哌替啶发挥镇痛作用时会引起胆道平滑肌收缩，oddi括约肌痉挛而加剧病情②阿托品舒张胆道平滑肌，使胆汁顺利排出，对抗吗啡（哌替啶）使oddi括约肌痉挛的作用。应用吗啡的原因：扩血管，减少回心血量，减轻心脏负荷抑制中枢对CO2敏感性——缓解急促的呼吸镇静和欣快，减轻烦躁和恐惧禁用于伴休克、昏迷、严重肺部疾患、痰液过多、支气管哮喘3.止泻：使推进性胃肠蠕动减慢，用于非细菌性、消耗性腹泻，对急、慢性腹泻均有效。细菌感染需加用抗生素。用阿片酊/复方樟脑酊。五、不良反应1）治疗量：恶心、呕吐、眩晕、呼吸抑制、便秘、排尿困难（老年人多见）、胆绞痛、体位性低血压，偶见烦躁不安等情绪改变2）耐受性和依赖性：戒断症状：停药后出现兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等。《麻醉药品管理条例》，连续用药不得超过1周。3.急性中毒表现：昏迷、针尖样瞳孔、呼吸抑制、血压下降、少尿、体温下降，甚至呼吸麻痹。抢救：阿片受体拮抗药——纳洛酮人工呼吸，给氧。4.禁忌症分娩止痛、支气管哮喘、肺心病、颅内压高、肝功能严重减退、哺乳期妇女、新生儿、婴儿。吗啡及其相关阿片受体激动药（二）——可待因特点：口服，F约为60%较吗啡高其镇痛作用约为吗啡的，但镇咳作用为吗啡的1/4，无明显镇静，呼吸抑制较轻用于中等程度疼痛的止痛和剧烈干咳（伴胸痛）无明显便秘、尿潴留及直立性低血压等不良反应，欣快感及成瘾性的发生率也低于吗啡。吗啡及其相关阿片受体激动药（三）——哌替啶（度冷丁）一、作用特点：1）镇痛作用为吗啡的1/10，作用时间短2）镇静、扩血管、呼吸抑制作用与吗啡相当3）无镇咳作用4）兴奋胃肠平滑肌作用时间短，不止泻，不便秘5）对子宫平滑肌无影响，不对抗催产素，不影响产程6）成瘾较慢，戒断症状持续时间较短二、临床应用1.镇痛1）各种剧痛（多i.h或i.m,起效快，替代吗啡）2）胆肾绞痛（合用阿托品）3）分娩止痛（产前2-4h禁用）2.麻醉前给药3.心源性哮喘的辅助治疗（弱于吗啡）4.人工冬眠吗啡及其相关阿片受体激动药（四）——芬太尼1、短效镇痛药，镇痛作用是吗啡的100倍2、i.v,1分钟起效，维持约10min;i.m，15min起效，维持1~2h。3、可产生欣快、呼吸抑制和成瘾性，大剂量产生肌肉僵直（纳洛酮对抗）。应用：用于各种剧痛。与氟哌利多合用于“神经安定镇痛术”。是复合全麻中常用药物吗啡及其相关阿片受体激动药（五）——美沙酮（methadone）1）镇痛作用与吗啡相当。2）口服生物利用度92%，血浆蛋白结合率90%，半衰期15-40小时。反复使用有一定蓄积性。3）镇痛、镇咳、呼吸抑制、胃肠和胆道压力影响与吗啡相似。4）欣快症状弱于吗啡，成瘾性产生较慢，程度较轻。5）临床用于各种剧痛，及吗啡和海洛因的脱毒治疗。阿片受体部分激动药——喷他佐辛(镇痛新)实质：κ受体激动剂和μ受体阻断剂作用特点：1）镇痛作用为吗啡的1/32）呼吸抑制作用为吗啡的1/2，且抑制程度不随剂量增加而增强3）大剂量60-90mg，可产生烦躁、焦虑、幻觉等精神症状，大剂量纳洛酮可对抗4）对平滑肌兴奋作用比吗啡弱5）心血管作用不同于吗啡——大剂量或静脉给药使心率加快，血压升高6）这与提高血浆中肾上腺素和去甲肾上腺素水平有关7）拮抗μ受体——成瘾性小用于各种慢性疼痛其他镇痛药（一）——曲马朵（tramadol）1、阿片受体激动药，镇痛作用强度和喷他佐辛相似，为吗啡的1/3。2、口服易吸收，生物利用度90%，半衰期6小时。3、无明显呼吸抑制和平滑肌痉挛作用，不产生便秘也不影响心血管功能4、长期用药可产生依赖性用于手术后、晚癌疼痛等。其他镇痛药（二）——布桂嗪（强痛定）1、注射给药10min起效，作用维持3-6h2、镇痛作用为吗啡的1/3。3、具有安定、镇咳作用，但不抑制呼吸多用于偏头疼、三叉神经痛、炎症性及外伤性疼痛、关节痛、痛经及癌症引起的疼痛。4、有一定成瘾性。阿片受体拮抗剂一、代表药物纳洛酮（naloxone）阿片受体拮抗剂纳曲酮（naltrexone）纳美芬（nalmefene）二、作用总结1.能快速对抗阿片类药物过量中毒所致的呼吸抑制和血压下降等2.对各种应激状态下内源性阿片系统激活所产生的休克、呼吸抑制、循环衰竭等系列症状有明显对抗作用3.试用于脑卒中、乙醇中毒、休克、脊髓、中风、脑外伤等治疗PS：疼痛的阶梯治疗目前国内外推荐晚期肿瘤疼痛的三阶梯治疗方法以减轻晚期恶性肿瘤患者因剧痛而带来的痛苦。1）轻度疼痛患者使用阿司匹林等止痛药物，2）中度疼痛患者按时服用可待因或曲马多等药物；3）剧烈疼痛的癌症患者，按时服用吗啡或哌替啶片。解热镇痛抗炎药概念：是一类具有解热、镇痛而且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。鉴于其化学结构与糖皮质激素的甾体结构不同，抗炎作用特点也不同，因此称为非甾体抗炎药（NSAIDs）。NSAIDs的共同作用机制：通过抑制环氧酶（COX）/前列腺素（PG）合成酶，减少PG合成而发挥解热、镇痛、抗炎作用。NSAIDs的共同作用：（一）抗炎作用（二）镇痛作用抗炎作用强度相差大；对症治疗关节炎，缓解关节的红、肿、热、痛（首选药）炎症局部PG：强致炎物质，扩血管和增加白细胞趋化性，协同其他致炎物质(缓激肽、组胺）加重炎症。对于炎症和组织损伤引起的疼痛尤为有效，通过抑制PG的合成，使局部疼痛感觉器对缓激肽等致痛物质引起的疼痛敏感性降低；对临床上常见的慢性疼痛具有较好的效果，而对尖锐的一过性疼痛（直接刺激感觉神经末梢引起）无效；阿片类与NSAIDs的作用比较项目阿片类药物解热镇痛药镇痛部位中枢外周作用机理激动阿片受体干扰痛觉传入抑制PG合成，减轻炎性疼痛作用特点强大镇痛，伴镇静及欣快感中等镇痛，无镇静及欣快感临床应用各种剧痛慢性钝痛内脏绞痛强效无效（三）解热作用PS：NSAIDs和氯丙嗪对体温的影响比较氯丙嗪（抗精神失常药）NSAIDs氯丙嗪抑制下丘脑体温调节中枢，导致体温随环境温度的变化而升降。配合物理降温可使发热或正常体温降低，甚至低于正常。临床用于低温麻醉或人工冬眠解热镇痛药抑制下丘脑体温调节中枢的COX，使PG合成减少。可使发热病人体温下降或恢复正常，但对正常体温无影响。临床用于各种原因引起的发热。解热镇痛抗炎药临床药理学特点：1、起效快；缓解疼痛；减轻炎症和肿胀；改善功能等2、不能根治原发病；不能防止疾病发展；停药后可能迅速出现“反跳”甚至症状再现等3、不是病因性治疗药COX类型与作用COX-1（结构酶）COX-2（诱导酶）生成固有的需经诱导功能促进生理性PG合成保护胃肠粘膜调节血小板聚集调节外周血管阻力调节肾血流量分布促进病理学PG合成生成蛋白酶及其他炎症介质引起炎症机制：通过抑制下丘脑PG的合成而发挥解热作用；（抑制中枢PG的合成）特点：当体温升高时，NSAIDs能促使升高的体温恢复到正常水平，而对正常的体温不会产生影响。作用与不良反应均与抑制PG合成有关一、非选择性环加氧酶抑制药（一）水杨酸类——阿司匹林体内过程：1.口服后迅速从胃肠黏膜吸收，大部分在小肠中吸收，约2h达峰。2.血中主要以水杨酸盐形式存在，并主要以此形式分布到全身各组织器官。血浆蛋白结合率约85%3.主要经肝脏代谢小剂量(﹤1g)，恒比消除，t1/22-3h，大剂量(﹥1g)，恒量消除，t1/215-30h4.经肾脏排泄：碱化尿液可以大大加快排泄。药理作用：1.解热镇痛和抗风湿作用(1)解热镇痛：疗效明显可靠,可用于感冒发热、肌肉骨骼痛、头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛等慢性钝痛（内脏平滑肌痉挛痛无效）。（剂量用法：0.5g/次，一日3次，饭后服）(2)抗风湿：作用强，较大剂量作为风湿和类风湿性关节炎的首选药,疗效迅速（24~48h)，亦可作为鉴别诊断。（剂量用法：3-5g/d，分4次服，饭后服，症状控制后减量）2.抑制血小板聚集、防止血栓形成。小剂量（剂量用法：0.05-0.15g/天）可用于预防脑血栓、动脉血栓、动脉粥样硬化及心肌梗塞等疾病3.其他：治疗胆道蛔虫、痛风（大剂量）不良反应：1.胃肠道反应：最为常见。恶心、呕吐、上腹不适,大剂量（抗风湿治疗）可诱发和加重溃疡及无痛性出血.故溃疡病患者应禁用。措施：应餐后服用，同服抗酸药；肠溶阿司匹林片；合用PGE1的衍生物米索前列醇2.凝血障碍（大剂量3g/d)机制：抑制血小板聚集，抑制凝血酶原。防治：Vitk（维生素K）对严重肝损害,凝血酶原过低,维生素K缺乏及血友病人可引起出血,应避免使用。术前1w停用。3.过敏反应——以荨麻疹和哮喘最常见。哮喘的发生与抑制PG合成有关，常在用药后20min至2h内发生，故有哮喘史者禁用。治疗：肾上腺素对“阿司匹林哮喘”无效，可用糖皮质激素治疗。PS：阿司匹林哮喘——某些哮喘患者用阿司匹林或其他解热镇痛药后可诱发哮喘。4.水杨酸反应(剂量过大5g/d）大剂量服用可出现眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力下降等症状。处理：停药,并静滴碳酸氢钠（碱化尿液）,以促进药物排泄。5.瑞夷综合征国外报道，儿童病毒感染(水痘、流感）伴发热服用阿司匹林有发生Reye综合症危险，偶可引起急性肝脂肪变性-脑病综合征。以肝衰+脑病突出。虽少见，但可致死，宜慎用。病毒感染患儿不宜用阿司匹林，可用乙酰氨基酚代替。（二）苯胺类——对乙酰氨基酚（扑热息痛）特点：1、解热作用强，镇痛作用弱，几无消炎抗风湿作用（对外周组织的COX没有明显作用）。2、抑制中枢PG合成酶强。3、本品为非处方药，是很多感冒药的配伍成分，常用剂量较安全，但若剂量过大可致肝毒性。4、由于对乙酰氨基酚无明