《药理学》钙拮抗剂

第十九章钙通道阻滞药钙是细胞内的第二信使，参与细胞多种重要功能的调节，包括心脏起搏、心肌细胞和骨骼肌以及血管平滑肌的兴奋-收缩耦联、血液凝集、神经递质的释放、腺体分泌及基因表达等细胞内如游离钙超负荷→细胞损伤→组织器官功能障碍钙通道阻滞药能阻滞钙离子通道，减少钙离子内流，降低细胞内钙离子浓度，临床主要用于心血管疾病的治疗一、按对电压依赖性钙通道作用的选择性分类（1987年WHO分类）1、选择性钙通道阻滞药包括：苯烷基胺类维拉帕米、加洛帕米等二氢吡啶类硝苯地平、尼群地平、尼莫地平、氨氯地平等苯硫氮卓类地尔硫卓、苄普地尔等2、非选择性钙通道阻滞药包括：苯基哌嗪类氟桂利嗪、利多氟嗪等普尼拉明类普尼拉明等其它类哌克昔林等二、体内过程口服吸收迅速完全，但因首过消除，生物利用度都较低几乎都在肝内代谢，肝功能不全者应减量半衰期相差大，维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓约为4小时，氨氯地平为35~50小时三、作用机制钙通道分受体控制钙通道和电压依赖性钙通道，前者主要存在于非血管平滑肌上，后者主要存在于血管平滑肌上。药物与钙通道结合后，使钙通道蛋白构象发生改变，导致钙通道自动关闭四、药理作用：1、心脏负性肌力作用维拉帕米类最明显阻滞Ca2+内流→胞浆内Ca2+浓度↓→心肌收缩力↓，心肌耗氧量↓因外周血管扩张反射性兴奋交感神经，可抵消/大于其负性肌力作用，如硝苯地平呈现正性肌力作用负性频率和负性传导作用阻滞Ca2+内流→慢反应细胞的0相和4相除极速率↓→房室结传导↓，窦房结自律性↓→心率↓此作用以维拉帕米、地尔硫卓最强，而硝苯地平作用弱，其反射性作用反使心率↑对心肌缺血的保护作用舒张血管平滑肌→心脏负荷↓→心肌耗氧量↓→间接保护缺血心肌，减轻心肌坏死此外，还可改善细胞代谢，降低脂质过氧化和自由基产生，降低细胞凋亡，缩小缺血缺氧组织梗死范围逆转心室重构作用阻滞Ca2+内流→心肌细胞内Ca2+浓度↓→抑制血管紧张素Ⅱ等生长因子的促生长作用→逆转心室重构2、血管1）舒张血管平滑肌主要舒张动脉，对静脉影响较小动脉中又以冠脉较敏感，能舒张大的输送血管和小的阻力血管，用于治疗心绞痛脑血管也较敏感，尼莫地平、氟桂利嗪舒张脑血管作用较强也舒张外周血管，解除其痉挛，可用于外周血管痉挛性疾病２）保护血管内皮细胞机制：减少血管内皮新的损伤阻止血小板细胞外Ca2+内流，抑制血小板聚集降低红细胞内Ca2+浓度，增加红细胞变形能力，降低血液粘滞度3）逆转血管重构能减少血管紧张素Ⅱ等多种生长因子的分泌，逆转血管重构3、对血小板和红细胞的作用抗血小板聚集、增加红细胞变形能力，降低血液黏度4、抗动脉粥样硬化机制：抑制细胞内钙超载，抑制血小板聚集，舒张血管，抑制平滑肌细胞增生5、对神经系统的作用抑制神经元的电活动，能对抗癫痫发作，增强吗啡的镇痛作用6、平滑肌对支气管平滑肌松弛作用较明显，较大剂量也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌五、临床用途1、心脏疾病1）心绞痛变异型心绞痛：硝苯地平疗效最佳稳定型心绞痛：各类钙通道阻滞药均可用不稳定型心绞痛：维拉帕米、地尔硫卓疗效较好2）心律失常维拉帕米、地尔硫卓减慢心率作用较明显，用于室上性心动过速和后除极触发活动所致的心律失常3）心功能不全氨氯地平较常用4）肥厚性心肌病2、外周血管疾病1）高血压硝苯地平类用于控制严重高血压，维拉帕米和地尔硫卓可用于轻度和中度高血压兼有冠心病者宜选用硝苯地平伴有脑血管病者当用尼莫地平伴有快速型心律失常者最好选用维拉帕米2）外周血管痉挛性疾病硝苯地平、氟桂利嗪、利多氟嗪可用于血栓性脉管炎、雷诺病等的治疗3、脑血管疾病1）蛛网膜下腔出血宜用尼莫地平2）缺血性脑血管疾病尼莫地平、氟桂利嗪可用于治疗短暂性脑缺血发作、脑血栓形成、脑栓塞等3）突发性耳聋宜用尼莫地平4）偏头痛宜用尼莫地平、氟桂利嗪4、其他用于预防动脉粥样硬化、支气管哮喘六、不良反应1、一般反应毛细血管扩张→颜面潮红脑血管扩张→头痛血压骤降→脑组织供血不足→眩晕、恶心毛细血管前血管扩张→踝部水肿便秘（维拉帕米）2、严重心血管反应血管扩张、心脏抑制→低血压、心动过缓、房室传导阻滞以及心功能抑制