金属配合物作为抗癌药物的研究

铂类金属配合物作为抗癌药物的研究进展摘要：在目前研究中的新型抗癌药物当中，金属配合物类抗癌药物已成为重要的一类。金属类抗癌药物有许多其它药物无法比拟的独特性质。近些年来，新的高效、低毒、具有抗癌活性的金属化合物不断被合成出来。其中有铂类抗癌药物应用最为广泛，本文介绍了这类金属配合物在抗癌领域中的研究进展与应用。关键词：抗癌药物，金属配合物，药物分类，作用机理1.引言癌症是严重危害人类健康的一大顽固病症。根据世界卫生组织曾披露的癌症发展趋势表明，预计2015年发达国家癌症死亡人数将为300万人，发展中国家为600万人，全年预计死亡人数达900万人。专家预计癌症将成为人类的第一杀手。目前，化疗和放疗是治疗癌症的重要手段，但是其毒副作用比较大，于是寻求高效、低毒的抗癌药物一直是人们不懈努力，不断追求的奋斗目标。自20世纪60年代顺铂被研究具有抗癌活性以来[1]，金属配合物的药用性引起了人们的广泛关注，开辟了金属配合物抗癌药物研究的新领域。随着人们对金属配合物的药理作用认识的进一步深入，新的高效、低毒、具有抗癌活性的金属配合物不断被合成出来，该领域的研究范围也变得更加广泛，取得了许多令人鼓舞的成就，成为目前和今后的研究热点，在这类配合物当中，铂金属配合物的研究最为广泛。本文介绍了铂类金属配合物作为抗癌药物在抗癌领域中的研究与应用。2.铂类抗癌药物铂族金属包括铂、钯、铑、铱、锇、钌六种元素。它们具有一些独特的和卓越的理化性质，一直在高新技术方面发挥着重要的作用，被喻为现代工业的维生素。1967年，美国科学家Rosenberg[1]首次观察到铂类化合物能抑制细胞生长，从此开展了此类构型独特的抗肿瘤药物治疗肿瘤细胞的实验。第一代铂族抗癌药物顺铂(Cisplatin)于1978年上市。第二代铂族抗癌药物卡铂(Carboplatin)于1986年上市。第三代铂族抗癌药物奥沙利铂(Oxaliplatin)于1996年在法国上市。随着人们对铂类药物的抗癌作用机制的进一步研究和了解，铂族金属药物成为当前最为活跃的抗癌药物研究和开发领域之一[2]。2.2顺式构型的铂类抗癌药物2.2.1第一代铂类抗癌药物—顺铂顺铂(Cisplatin)是顺式—二氯二氨合铂(Ⅱ)的简称，分子式是cis-Pt[(NH3)2Cl2]，相对分子质量为300。其结构式为：顺铂是最经典的无机配合物，1965年美国生理学家Rosenberg等在研究电磁场作用下微生物的生长情况时偶然发现其抗癌作用，Rosenberg意识到了潜在的科学意义。目前它已成为治疗癌症最有效的药物之一。其特点是:抗癌作用强，抗癌活性高，与其他抗癌药物缺乏交叉耐药性，有利于临床的联合用药。它致力于治疗的癌症有卵巢癌、肺癌、宫颈癌、鼻咽癌、前列腺癌、恶性骨肿瘤、淋巴肉瘤等等[3]铂是第一个无机抗癌药物，它不但对癌症的治疗带来了一次革命，而且带动了一门新学科—生物无机化学的形成和发展。当然顺铂也有缺点，临床上碰到的最大问题是使用顺铂后引起的恶心呕吐。顺铂虽然有其毒副作用，但由于其疗效比较确切，价格相对低廉，目前仍是使用量较大的品种。2.2.2第二代铂类抗癌药物卡铂[4]第二代铂抗癌药物为了克服顺铂在临床上的不足，降低毒性、改善其耐药性，人们研究了铂化合物的抗癌活性构效关系，研制合成第二代铂抗癌药物它们的代表化合物是:环丁烷-1，1-二羧二合铂(Ⅱ)(简称卡铂)，其结构式为:卡铂的特点是:化学稳定性好，溶解度比顺铂高16倍;除造血系统外，其他毒副作用低于顺铂;作用机制与顺铂相同，可以替代顺铂用于某些癌瘤的治疗，但与顺铂交叉耐药(交叉度90%);与非铂类抗癌药物无交叉耐药性。故它同样可以与多种抗癌药物联合使用。临床试验表明，对顺铂有效的肿瘤，使用卡铂同样有效。我国于1990年成功开发卡铂。2.2.3第三代铂配合物[5]顺铂和卡铂所获得的成就极大地鼓舞了各国学者去研究更好、更有效的新药。研究的目的是:寻找比母体化合物(顺铂和卡铂)疗效更好，毒性更低，药学特性得到改善的化合物，开发与顺铂和卡铂无交叉耐药性的新型药物。它们的代表化合物是奥沙利铂[草酸-(反式-L-1，2-环己二胺)合铂]和[环丁烷乳酸盐二甲胺合铂(Ⅱ)]。奥沙利铂(Oxaliplatin)乐铂(Lobaplatin)实验研究表明，奥沙利铂对大肠癌、卵巢癌以及乳腺癌等多种动物和人类肿瘤细胞株，包括对顺铂和卡铂耐药株均有显著的抑制作用。由于奥沙利铂在治疗中、晚期结(直)肠癌中有很好的效果，而结(直)肠癌为几大死亡率最高的癌种之一，所以奥沙利铂的市场前景十分广阔。乐铂是的抗肿瘤效果与顺铂、卡铂的作用相当或者更好，毒性作用与卡铂相同，且与顺铂无交叉耐药。2.2.4具有生物活性非离去基团的配合物近10年来，科学工作者致力于将顺铂的基团换上具有生物活性的基团来模拟铂类抗癌药物的研究，一些具有生物活性非离去基团的铂类抗癌配合物引起了人们广泛兴趣。如有学者把吖啶酰胺与乙二胺等通过多个亚甲基结合起来，使之作用于对顺铂有抗药性的细胞，表现出比目前其他铂配合物更高的活性；进一步研究揭示,取代位置也对活性有明显的影响[6]。此外，换上去的基团还有9—氨基吖啶、氯喹酸、溴化乙啶和雌激素、氨基酸、糖、抗锥体虫剂。但是遗憾的是，所有这些模拟物至今还未进入临床阶段。2.2.4顺式构型铂配合物的抗癌机理顺式铂类金属药物是一类新型的抗癌药，其抗癌作用机制与传统的有机药不同。科学家通过研究发现了一系列抗癌以及对转移性癌细胞有抑制作用的金属配合物，并对其作用机理进行了大量的研究[7]。目前已初步确定铂类抗癌药物的抗癌机制可分为四个步骤：跨膜运转，水合离解，靶向迁移，作用于DNA。在这里，每一个步骤都对其最终的抗癌起着至关重要的作用。1)跨膜运转铂类抗癌药物进入体内后，首先碰到细胞膜的障碍。细胞膜具有脂质双层结构，而药物的透过是采用浓差扩散的方式。扩散速度正比于浓度差，而扩散能力则由药物的化学特性决定。一般来说，脂溶性好，分子体积小的药物容易穿过细胞膜。铂族抗癌药物均含有氨或胺，整个分子为电中性，有一定的脂溶性，同时分子体积比有机药小，所以容易跨膜运转进入细胞。2)水合解离顺铂类抗癌药进入细胞后，由于细胞内的氯离子浓度低，它很快就发生水合解离，生成带正电荷的水合配离子，其化学反应为:cis-[Pt(NH3)2Cl2]+H2Ocis-[Pt(NH3)2(H2O)2]2++2Cl-而四价铂在细胞内很不稳定，首先会被细胞内的抗氧化剂还原成二价，再发生类似水合解离反应。3)定向迁移DNA是细胞的遗传物质，位于细胞核，带有负电荷。当顺铂水合解离形成[Pt(NH3)2(H2O)2]2+后，受DNA的静电吸引力，定向快速往细胞核迁移，到达靶目标。4)与DNA的加合cis-[Pt(NH3)2(H2O)2]2+的化学性质活泼，水合分子很容易被其他配合体取代。当它到达DNA键时，DNA键的碱基嘌呤(N7)取代配位水，形成cis-[Pt(NH3)2]/DNA加合物。加合作用改变了DNA正常复制模板的功能，引起DNA复制障碍，从而抑制癌细胞的分裂。铂族抗癌药与其它抗癌药一样，影响DNA合成的作用是非特异性的。但肿瘤细胞比正常细胞增殖快，合成DNA迅速，并且DNA受损后的修复功能不完善，因此肿瘤细胞对抗癌药的细胞毒作用更为敏感，显示出药物的抗癌作用。2.3反式构型的铂类抗癌药物[8]人们一直认为反式构型铂配合物无抗癌活性。但是，近来研究发现，一些反式构型的铂配合物显示了良好的抗癌活性。当trans-[PtCl2(NH3)2]中的NH3被其他配位体如吡啶、喹啉、亚胺基醚、RNH2等代替时，抗癌活性发生了戏剧性的变化，有些配合物的抗癌活性甚至超过了顺铂。2.3.1平面配位体反式构型Pt(Ⅱ)配合物此类配合物的通式为trans-[PtCl2(L)(L)´]，其中离去基团L和L´至少有一个是平面配位体，它有三种基本类型：1)L=L´=吡啶、N-甲基咪唑(N-MeIm)或噻唑(Tz)；2)L=喹啉(quin)、L´=R´R´´SO(R´=MeR´´=MeCH2Ph或Ph)；3)L=喹啉(quin)，L=NH3。大多数具有平面配位体的反铂配合物都有抗癌活性，而且，细胞毒性比相应的顺式配合物要高。在[PtCl2(R´R´´SO)(quin)]系列配合物中抗癌活性的大小依R´R´´SO的性质而定，含有较惰性的亚砜配位体的配合物是胞毒性最大的化合物如trans-[PtCl2(Me2SO)(quin)]和trans-[PtCl2(MeBzSO)(quin)]的胞毒性与顺铂相当.这可能与亚砜作为一种惰性配位体存在有利于键的稳定有关。有趣的是，在trans-[PtCl(R´R´´SO)(diamine)]+系列中含较不稳定的亚砜配位体的配合物具有最高的抗肿瘤活性。可见，即使是同类配位体，在不同类型的配合物中所起的作用也是截然不同的。2.3.2亚胺基醚为配位体的反式铂(Ⅱ)配合物此类配合物的通式为[PtCl2RR´]式中R=烷基或苯基，R´=烷基。此类配合物实际上是[PtCl2(NH3)2]中的NH3被亚胺基醚取代的产物[9]。从几何异构来看，除了有顺反式外，由于CN键的存在，还可形成E和Z。构型用这些配合物对P388白血病进行了体外胞毒性和体内抗癌活性的检测，发现cis-ZZ和cis-EE的ID50值比顺铂大得多，而trans-EE的ID50值却与顺铂非常接近。这些结果表明亚胺基醚对NH3的取代对顺式配合物的活性影响较小，而对反式配合物抗癌活性的影响的确非常大。2.3.3混胺配位体反式铂配合物此类配合物一般有两类:trans-[PtCl2(NH3)(RNH2)]和tran-[PtCl2(OH)2(NH3)(RNH2)]。LoydR.Kelland等[10]合成了41种反式配合物，发现，反式Pt(Ⅳ)的二羟基配合物即trans-[PtCl2(OH)2(NH3)(RNH2)]的抗癌活性一般要比其相应的Pt(Ⅱ)配合物高。但是，并不是所有的反式Pt(Ⅳ)配合物都有活性，当其中R为脂肪烃、脂环烃、芳环或杂环化合物时，配合物显示较好的抗癌活性。而当R为短脂肪链、吗啉、吡啶、喹啉等环时，配合物没有活性。此外，这些反式配合物对三种抗顺铂的细胞系显示了相似的反应模式:对41McisR与顺铂无交叉抗药性，对CH1cisR与顺铂有部分交叉抗药性，对A2780cisR与顺铂有部分或较高的交叉抗药性。而且，这三种化合物的反式异构对人体卵巢细胞系显示了类似于顺铂的体外生长抑制效果，而且比相应的顺式异构配合物更为有效。2.3.4反式构型的铂配合物抗癌机理顺式构型铂类配合物的抗癌机制一般认为是配合物中的金属铂与癌细胞的DNA中含氮碱基作用，形成加合物而阻止了DNA的复制。从目前研究的结果来看，反式构型铂类配合物有抗癌活性的原因也与配合物与DNA的作用有关。但是，BeusicheM.V.等[11]认为反式铂配合物的抗癌机理与顺铂是不同的，对抗顺铂细胞胞毒性的持久度及用NCI比较程序独立分析支持这种观点。影响胞毒性和细胞内抗顺铂的原因包括摄取变化、内源硫醇如谷胱苷肽和金属硫酮的活性和DNA修复率变化。这些因素都受结构变化的影响，反式铂配合物中，这种结构变化是以trans-[PtCl2(NH3)2]为基本结构进行的。值得注意的是，有一些反式铂配合物不能提供氢键的配位体，而迄今为止分子中存在能提供氢键的配位体被认为是化合物与DNA键合以及具有抗癌活性的必要特征。平面配位体的存在可能强调了这种差异对随后生成的加合物的结构和构型变化的影响。ColucciaM.等[7]认为trans-EE有抗癌活性的原因也是它抑制了DNA的合成。此外，亚胺基醚铂配合物的抗癌机理也涉及到增加的摄取或与细胞内硫醇不同的反应性。总之，目前对反式异构铂配合物的抗肿瘤机理的研究十分有限，对反式铂配合物的构效关系也不完全清楚。研究并揭示反式铂配合物的抗癌机理对寻找新的更为有效、毒副作用更小的抗癌药物具有重要意义。2.3.5双核和多核铂配合物根据早期研究认为只有小分子配合物才能通过细胞膜并与DNA发生作用