药物化学复习重点总结

第一章绪论1、药物定义药物----人类用来预防、治疗、诊断疾病，或为了调节人体功能、提高生活质量、保持身体健康的特殊化学品。2、药物的命名按照中国新药审批办法的规定，药物的命名包括：（1）通用名（汉语拼音、国际非专有名，INN）--国际非专利药品名称、指在全世界都可通用的名称、INN的作用新药开发者在新药申请时向政府主管部门提出申请并被批准的药物的正式名称。不能取得专利及行政保护，任何该产品的生产者都可以使用的名称。文献、教材、资料中及药品的说明书中标明的有效成份的名称。复方制剂只能用它作为复方组分的使用名称。（2）化学名称（中文及英文）确定母核,并编号(位次)；其余为取代基或官能团；按规定的顺序注出取代基或官能团的位次：小的基团、原子在前,大的在后。逐次比较、双键为连两个相同原子、参看书p10次序规则表英文化学名—国际通用的名称化学名—药物最准确的命名（3）商品名----生产厂家利用商品名来保护自己的品牌举例•对乙酰氨基酚(Paracetamol)•N-(4-羟基苯基)乙酰胺•儿童百服咛®、日夜百服咛®•HNOHO3熟悉：药物化学研究的内容、任务药物化学的研究内容发现和设计新药合成化学药物药物的化学结构特征、理化性质、稳定性（化学）药物的药理作用、毒副作用、体内代谢（生命科学）药物的构效关系、药物与靶点的作用药物化学的任务有效利用现有药物提供理论基础。—临床药物化学为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺。－化学制药工艺学不断探索开发新药的途径和方法，争取创制更多新药。—新药设计第二章中枢神经系统药物一、镇静催眠药1苯二氮艹卓类:母核:一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环骈合NNOH123456789地西泮(Diazepam)NNClO12357（3）合成P20-21（4）理化性质性状:白色或类白色的结晶性粉末,无臭,味微苦。易溶于丙酮、氯仿,溶于乙醇,几乎不溶于水解开环（1）结构特征：•母核----内酰胺结构、烯胺结构•5位苯环•7位吸电子基（Cl）（2）化学名：1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂艹卓-2-酮；又名：安定NClO(CH3)2SO4CH3C6H5NClO+.CH3SO4_Fe,HClC2H5OHNClOHClCH2COClC6H12NClOOCl(CH2)6N4.HClCH3OHNNClON-1位去甲基（氧化）还原氯酰化NHNClOOH+H2NOH(Na)ONHOClNOOClNH2NNOCl1,2位H+OH_4,5位体内代谢临床用途•与中枢的苯二氮艹卓受体结合•产生安定、镇静、催眠、肌肉松弛和抗惊厥等作用•用于神经官能症（5）结构改造及构效关系NNClO12357HNNOClOHHNNOClNNOClOHNNOCl去甲基羟基化（氧化）去甲地西泮替马西泮奥沙西泮葡萄糖醛酸结合物•（P16)苯二氮艹卓分子中的七元亚胺内酰胺环为活性的必需。•在7位上引入吸电子基(NO2),能显著增加活性。•在2’位上引入吸电子基(F),能显著增加活性。•1位N以长链烃基取代(如环丙甲基),可延长作用时间。•1,2位或4,5位骈入杂环可增加活性。（原因：水解开环）2、巴比妥类.异戊巴比妥(Amobarbital)5321NNOOOHH1234（2）命名：5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4,6（1H,3H,5H)嘧啶三酮（3）理化性质性状:•白色结晶性粉末，无臭、味苦•在乙醚、乙醇中易溶，在氯仿中溶解，在水中极微溶解弱酸性(互变异构)：•内酰胺-内酰亚胺醇(烯醇):溶于强碱AmobarbitalSodiumNaOHHNNOOONaNNOOOHHNNOOOHH•在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解，得钠盐。•NNOOOHHHH•巴比妥酸(环丙二酰脲)•5-位双取代:显活性（7）巴比妥类药物的构效关系1、5-位双取代才具活性2、5-位双取代基的总碳数为4-8最好,lgP合适，具良好的镇静催眠作用。碳数超过8，则易导致惊厥。3、酰亚胺的氮上可引入甲基，降低酸性和增加脂溶性，起效快。若引入两个甲基→惊厥。4、C2上的氧以硫置换，脂溶性增加，起效快。（1）异戊巴比妥的结构特点•5-异戊基、5-乙基取代•内酰胺、内酰脲结构（丙二酰脲）1、酸性2、水解性3、鉴别反应与金属离子反应异戊巴比妥钠理化性质•白色颗粒或粉末，无臭、味苦。有引湿性。•水溶液显碱性。为注射用药。水解性:其钠盐的水溶液易水解→失活(水解速度受温度及pH值的影响)→注射剂须制成粉针,临用时配制.丙二酰脲的特征反应(鉴别反应)：Na2CO3+AgNO3白色沉淀本品＋吡啶/硫酸铜蓝紫色硫喷妥钠＋吡啶/硫酸铜绿色（4）体内代谢•在肝脏代谢•5位取代基上氧化、环的水解•Amobarbital侧链易氧化→羟基化合物→与葡萄糖醛酸结合→肾脏排泄•中等时效药物（5）临床用途•巴比妥类药物作用于网状兴奋系统的突触传递过程，阻断脑干的网状结构上行激活系统，使大脑皮层兴奋性下降。•Amobarbital用于镇静、催眠、抗惊厥。•Amobarbital久用成瘾。（6）巴比妥类药物为结构非特异性药物作用与其理化性质有关1、作用强弱和起效时间→与药物的解离常数（pKa）及脂水分配系数（lgP）密切相关--药物通常以分子形式透过生物膜--以离子的形式（和靶点作用）发生作用PKa：药物的解离度不同,通过细胞膜和透过血脑屏障的药物量有差异。弱酸类：pKa=pH+lgRCOOHRCOO-[][]Lgp：药物必须具有适当的脂水分配系数。药物具有亲水性才能在体液中转运，具有亲酯性才能透过血脑屏障，达到作用部位。•脂水分配系数：•脂溶性和水溶性的相对大小•化合物在互不相溶的非水相和水相中分配平衡后P＝Co/Cw2、作用时间→与药物的体内代谢难易相关5-位取代基的氧化是代谢的主要途径当5-位取代基:饱和直链烷烃或苯环，不易氧化代谢→长效支链烷烃，易氧化代谢→中效不饱和烷烃，极易氧化代谢→短效•机理:与Cu2+发生络合反应→双缩脲3、非苯二氮艹卓类酒石酸唑吡坦COOHCOOHHOHO21.NNNO•吡啶并咪唑结构与苯二氮艹卓受体ω1亚型结合,但较小抗焦虑、肌肉松弛、抗惊厥作用。•催眠作用强,剂量小,作用时间短,在正常治疗周期内,极少产生耐受性和成瘾性。•欧美国家的主要镇静催眠药。二、抗癫痫药1、苯妥英钠54321NNONaOH乙内酰胺类（1）化学名：5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐(3)体内代谢•苯妥英钠的口服吸收较慢,片剂的生物利用度为79%,治疗指数较低,易产生毒性反应,个体差异大,须监测血药浓度来决定病人每日的给药次数和用量。•在肝脏被肝微粒体酶代谢,氧化代谢物是:NHNOONaNHNHOOHO•苯妥英钠为肝酶的强诱导剂,可使合并应用的药物(如氯霉素、青霉素、异烟肼)代谢加快,血药浓度降低。而本身氧化代谢却受到抑制,血药浓度增加。•具“饱和代谢动力学”特点,在短期内反复使用或用量过大,可使代谢酶饱和,代谢速度将显著减慢,易产生毒性反应。•须监测血药浓度来决定病人每日的给药次数和用量(4)临床作用•癫痫大发作和局限性发作的首选药。•对小发作无效。(2)理化性质1、性状：白色粉末,无臭，味苦,微有引湿性。2、水溶液呈碱性反应,在空气中渐渐吸收CO2,分解为苯妥英,水溶液变混浊,要密闭保存。3.鉴别反应:①碱水解反应:与碱加热→分解→释放NH3②汞盐反应:水溶液与二氯化汞→白色沉淀→NH3中不溶巴比妥类药物发生的汞盐反应,产生的沉淀可溶于氨水。③络合反应:水溶液与吡啶/硫酸铜→蓝色巴比妥类→蓝紫色硫喷妥钠→绿色葡萄糖醛酸结合物2、卡马西平NONH2511011（3）理化性质性状:白色或类白色的结晶性粉末，具多晶型。易溶于二氯甲烷，略溶于乙醇，几乎不溶于水。稳定性:干燥和室温下稳定.片剂在潮湿中,药效降低(生成二水合物,表面硬化,溶解和吸收困难).长时间光照,固体表面变橙色,部分生成二聚体和10,11-环氧化物。需避光保存.鉴别:结构呈一个大共轭体系,乙醇溶液在235nm和285nm处有最大吸收.(4)体内代谢•水溶性差，口服吸收慢，不规则。•在肝脏代谢,代谢物10,11-环氧卡马西平仍具活性。(5)临床用途•主要治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作。•作用机制类似苯妥英钠。三、.抗精神病药1、吩噻嗪类盐酸氯丙嗪NSRaHCl.NSClN12510•三环不在同一个平面（1）化学名：N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐•蒽环在同一个平面又名：冬眠灵（2）结构特点•吩噻嗪母核•叔胺侧链（3）理化性质性状：白色或乳白色结晶性粉末，微臭，味极苦；有引湿性；溶于水、乙醇或氯仿，在乙醚或苯（1）结构特点：•酰胺结构、脲结构•共轭体系•二苯并氮杂艹卓类（2）化学名：5H-二苯并[b,f]氮杂艹卓-5-甲酰胺又名酰胺咪嗪、卡巴咪嗪中不溶。酸性：水溶液显酸性反应稳定性•在空气中或日光中放置渐变红色。•制剂时需采用防氧化措施，如加连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素Ｃ等抗氧剂。•具还原性，易被氧化。与氧化剂反应（鉴别反应）：本品＋硝酸红色本品＋三氯化铁稳定的红色光化毒反应盐酸氯丙嗪注射剂在日光下,易变质,pH下降;而且部分病人用药后在日光下会发生严重的光化毒反应(过敏反应)。（4）体内代谢主要代谢途径:N-氧化、硫原子氧化、苯环羟基化、侧链去N-甲基和侧链的氧化。氧化产物和葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄。(5)临床用途与多巴胺受体结合，阻断多巴胺与受体的结合。临床常用于治疗精神分裂症和躁狂症，大剂量应用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠（6）副作用•口干、上腹部不适、乏力、嗜睡、便秘。•避免阳光照射。吩噻嗪类药物的结构改造1、1、2－位氯原子是活性的必需结构（苯环上2-位氯原子引起分子的不对称性）2、在2，10位上进行的改造NSClNNOHNSF3CNNOH奋乃静氟奋乃静NSF3CNNOCOC6H13氟奋乃静庚酸酯3、10位N被C取代(噻吨类或硫杂蒽类),并通过双键与侧链相连。SNCl4、吩噻嗪环的5位S→C－C,C=C(二苯并七元环)→三环类抗抑郁药HCl.NN丙咪嗪2、噻吨类(硫杂蒽)：3、二苯并二氮杂艹卓类SNClHNNNClN氯普噻吨氯氮平4、丁酰苯类及苯酰胺类ClNOHOF1234444112512HONNOCH3SOOH2N氟哌啶醇舒必利N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-2-甲氧基-5-(氨基磺酰基)-苯甲酰胺1-(4-氟苯基)-4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-1-丁酮四、抗抑郁药HCl.NNHCl.N盐酸丙咪嗪盐酸阿米替林（吩噻嗪环的10位N→C=侧链相连）吩噻嗪5位S→-C-C-(乙撑基)N,N-二甲基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂–5-丙胺盐酸盐HCl.HF3CON注：与卡马西平结构进行比较五、镇痛药•吗啡类（麻醉性）镇痛药----联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物；•药品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉（易被滥用）；•用药后极短时间，可产生“毒瘾”（成瘾性）；•大剂量使用则可刺激脊髓，造成惊厥乃至整个神经系统抑制，引起呼吸衰竭而死亡（呼吸抑制）。1、盐酸吗啡•S异构体的活性较强，临床用外消旋体•又名：百忧解5H1315163H2OHCl..OHOHON1412111098764321171712346789101112141615135N吗啡喃（1）化学名：17-甲基-3-羟基-4,5α-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-6α-醇盐酸盐三水合物（2）结构特点:•五环并合,含部分氢化的菲环(A、B、C环),哌啶环(D)，呋喃环(E),有固定的编号;•有5个手性碳:5R、6S、9R、13S、14R，有旋光性;•天然Morphine为左旋体,右旋体无镇痛作用;•5,6,14位的H与9,13位的乙胺链呈顺式,4,5位的氧桥与乙胺链呈反式.（3）理化性质性状:MorphineHydrocloride为白色、有丝光的针状结晶或结晶性粉末。无臭。遇光易变质。在水中溶解，乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中几乎不溶。酸碱性：为两性化合物：酚羟基(酸性)；叔胺基(碱