第十一章监察制度和质量检验

第十一章兽用生物制品的生产和质量管理主要内容：二、药品生产管理与质量检验标准一、兽用生物制品的管理体系三、兽用生物制品的质量检验一、兽用生物制品的管理体系负责本行政区域内的兽药监督管理工作国务院兽医行政管理部门负责全国的兽药监督管理工作县级以上地方政府兽医行政管理部门（一）行政管理部门和机构国家和地方兽药监察机构国家和地方兽医卫生防疫部门北京中关村南大街8号一、兽用生物制品的管理体系生产和质量经营和使用生产和检验的技术法规和质量标准行政手段和许可证（二）管理的范围和措施《兽药管理条例》2004年3月24日国务院第45次常务会议通过，自2004年11月1日起施行。《兽药生产质量管理规范》即“兽药GMP”，2002年年3月19日经农业部常务会议审议通过，自2002年6月19日起施行。《兽用生物制品管理办法》，2001年9月17日业经农业部常务会议审议通过，自2002年1月1日起施行。《兽药质量监督抽样规定》，2001年12月8日经农业部常务会议审议通过，并发布施行。《兽药注册办法》，2004年11月15日经农业部常务会议审议通过并发布施行。（三）管理条列、规范、办法、规定和规程《中华人民共和国兽用生物制品规程》，农业部兽用生物制品规程委员会编。《兽用生物制品注册分类及注册资料要求》（农业部公告第442号发布）（四）新兽用生物制品的研制临床前研究（实验室阶段）：包括菌毒种、细胞株、生物组织等起始材料的系统鉴定、生产工艺、保存条件、遗传稳定性、实验室安全、效力试验及免疫学的研究等。使用一类病原微生物还要具备国务院兽医行政管理部门规定的条件，并在实验室阶段前报国务院兽医行政管理部门批准。临床试验分为两个阶段，第一阶段包括I、II、III期临床试验，第二阶段为IV期临床试验。在临床试验前，向国务院兽医行政管理部门提出申请。提出新兽药注册申请时，还要提供菌（毒、虫）种、细胞等有关材料和资料，并由国务院兽医行政管理部门指定的机构保藏。《兽药非临床研究质量管理规范》（GLP），2004年6月16日公布《兽药临床试验质量管理规范》（GCP），2005年7月27日公布根据《兽药管理条例》、《兽药注册办法》、《新兽药研制管理办法》规定制定：《兽用生物制品通用名命名指导原则》《兽用生物制品安全和效力试验报告编写指导原则》《兽用生物制品生产用细胞系试验研究指导原则》《兽用生物制品菌（毒、虫）种种子批建立试验技术指导原则》《兽用生物制品菌（毒、虫）种毒力返强试验技术指导原则》《兽用生物制品实验室安全试验技术指导原则》《兽用生物制品实验室效力试验技术指导原则》《兽用生物制品稳定性试验技术指导原则》《兽用生物制品临床试验技术指导原则》《兽用诊断制品试验研究技术指导原则》《兽用免疫诊断试剂盒试验研究技术指导原则》中华人民共和国农业部第683号公告（2006年7月12日）每批兽用生物制品，在出厂前应当由国务院兽医行政管理部门指定的检验机构审查核对，并在必要时进行抽查检验。强制免疫所需兽用生物制品，由国务院兽医行政管理部门指定的企业生产。我国对兽用生物制品生产实行双重许可，即生产许可证制度和产品批准文号制度。生产许可证制度：生产兽用生物制品的企业必须获得国务院兽医行政管理部门核发的兽药生产许可证，按照兽药生产质量管理规范（兽药GMP）组织生产。产品批准文号制度：所生产的产品必须获得国务院兽医行政管理部门核发的产品批准文号。开办兽用生物制品生产企业（含科研、教学单位的生物制品生产车间和三资企业）的单位必须在立项前提出申请，经所在地省、自治区、直辖市人民政府兽医行政管理部门提出审查意见后报国务院兽医行政管理部门审批。（五）兽用生物制品的生产二、生产管理与质量检验标准（一）基本原则——“朱兰质量螺旋曲线”模式二、生产管理与质量检验标准（二）《兽药生产质量管理规范》（兽药GMP）1.GMP的基本内容我国1989年颁布了《兽药生产质量管理规范》。1994年又颁布了《兽药生产质量管理规范实施细则》。2002年3月修订发布了《兽药生产质量管理规范》。兽药GMP是对兽医生物制品生产全过程的质量管理，涉及人员、厂房和设备、原料（采购、入库、检验、发料）、加工、半成品检验、分包装、成品检定、产品运输、销售、用户意见及使用反应处理等在内的全过程的质量管理，可概括为人员、厂房设备和原材料、管理制度和要求三个方面。2.GMP的作用与特点(1)实施涉及两个方面政府兽医药政管理部门，从管理角度出发把GMP看成是政府对兽药企业提出的最低要求，并作为兽药药政管理部门检查兽药企业和兽药质量的依据。兽药企业，应把GMP视为本企业所必须具备的技术水平，包括生产管理、质量管理和质量监测等。(2)实施GMP的目的防止兽药生产过程中的污染、混淆或其他事故，根除生产上的不良习惯，防患于未然，保证产品质量和安全。2.GMP的作用与特点(3)GMP是根据通用的原则性规定，各兽药企业应按GMP要求，制订更具体的实施细则和条例。(4)GMP强调有效性的证实，即对一个工序或一件用具或设备在用于生产之前，要经过验证。证明符合要求和有效，以保证产品的质量。(5)GMP要求有生产管理部门和质量控制部门的权力分立。在组织上，生产部门和质控部门的地位平行。实行GMP管理的单位，生产部门和质控部门负责人不能兼职。(6)GMP强调人员素质、卫生要求、无菌要求、核对制度以及质量监督和检查制度。3.GMP对人员的基本要求兽医生物制品生产企业应配备有和生产品种规模相适应的具有适宜素质和数量的各类管理人员、专业技术人员和生产人员。各类生产人员、管理人员和专业人员应有计划地进行技术培训和质量意识的教育，并进行考核，不断提高其业务能力和技术水平。3.GMP对人员的基本要求(1)负责生产和质量管理的企业领导人必须具有制药或相关专业大专学历，对兽药生产及质量管理应具有较丰富的实践经验，并经过有关专业领域和基础理论的培训和学习。(2)生产管理和质量控制部门的主要负责人与高级技术人员应具有兽医学或药学等相关专业知识，经过有关专业领域和基础理论的培训和学习，有丰富的实践经验，有能力对生产和质量或本专业领域中出现的实际问题作出正确的判断和处理。(3)其他各类管理人员、专业技术人员和生产人员应具有与本职工作要求相适应的文化程度和专业知识，或经过培训，能胜任本岗位的管理、生产或研究工作。4.GMP硬件方面的基本要求(1)生产建筑、附设建筑及设施厂区周围及厂区内环境和分区厂房和水、电、汽供应生产区划分洁净等级环境控制——温度、湿度、压差、送风量、新鲜空气厂房内的管线隐藏、建筑表面光滑工厂的下水道应分为两个网系——正常和废水排水网相应储存仓库和冷库4.GMP硬件方面的基本要求(2)设备与设施与其生产规模相适应的和足够的设备及设施空气处理系统－－集中式和分散式设备跨区要密封隔断管道标明物料名称和流向防止散毒和污物处理设施生产、检验设备及器具应易于清洗、消毒，便于生产操作、维修和保养，并能防止差错和减少污染。制定使用、维修、清洁和保养规程，定期检查、清洁、保养与维修，并由专人进行管理和记录，并建立档案。(3)物料和实验动物实验动物用于生产及检定用的普通实验动物，应符合《实验动物管理规程》要求。对实验动物房的设施及饲养要求均应符合有关规定，特别要制订预防感染的严格制度，确保实验动物健康。物料生产所需的原料、辅料和包装材料等，包括水、生产用原料、菌（毒、虫）种、包装材料。它们的质量直接影响产品的质量，必须予以高度重视，对其管理、检验和出入库应制定完善的制度。5.GMP软件方面的基本要求(1)卫生及无菌管理卫生管理厂区、车间、操作室、包装室、储存库等必须保持整洁、无堆积废物；工作人员保持良好的卫生习惯，定期体检，建立健康档案。无菌管理生产无菌制品，必须在专用的洁净室内进行。一切接触制品的用具、容器及加入制品的材料，用前必须严格灭菌。生产用器具或材料，灭菌除菌前和灭菌除菌后作明显标志。洁净室（区）应定期消毒，在洁净室的工作人员应控制在最少人数，必须严格执行无菌操作细则。文件、制度、细则和记录药政文件：农业部《兽用生物制品管理办法》、《兽药生产质量管理规范》、《兽药生产质量管理规范实施细则》等。生产管理制度：在实施GMP管理中，应制订生产管理制度、质量管理制度、卫生制度、安全制度、核对制度、质量检查制度及其它特定制度(如菌毒种管理制度)。标准操作细则：在实施GMP中，应制订标准操作细则，包括生产操作细则、检定操作细则、仪器操作及保养细则等。记录：在实施GMP管理中，必须认真做好生产记录、检定记录、销售记录及用户意见与不良反应记录。5.GMP软件方面的基本要求(2)生产管理包装与标签只有经质量控制部门检定，符合质量标准的制品才能进行包装和贴签。所有检验用试剂、生产专用溶液、原液及半成品，都应贴有标签，注明品名、批号、日期及效价等。验证与核对验证是一个规定的程序，可提供很高的可信度，使某一特定工艺过程能稳定地生产符合质量标准的生物制品。验证的内容包括制造工艺、检验方法、原材料、设备、设施及操作人员等。通过验证，可以考查工艺、方法及设备的有效性，对生产工艺提出问题，预防生产事故，保证生产质量的稳定性。GMP要求对生产全过程，包括生产流程及记录、检定方法及结果、半成品及成品转移和成品标签等进行核对，对制品转移记录及凭据和发出制品的检验报告等关键步骤及内容应进行双核对。5.GMP软件方面的基本要求(2)生产管理(3)质量管理质量管理的组织系统①主管质量的企业负责人②质量控制部门③生产管理部门④三级质量监督网⑤群众性质量管理小组质量控制部门及其职权企业设有独立的质量控制部门，直属企业负责人，组织上与生产管理部门平行，业务上接受本企业和中监所双重领导，国家对兽用生物制品实行批签发制度。质量控制部门的主要职责和权限包括质量监督管理和质量检定两个方面。5.GMP软件方面的基本要求①质量监督管理审定质量管理文件和制订质量监督文件；审定制造和检验操作细则及有关记录负责菌毒种、标准品或参考品的申请、分发和管理对工艺、方法、设备、仪器、仪表验证及结果监督检查根据检定结果，决定原料、原液和半成品是否允许继续加工，决定成品可否使用和签发合格证审定包装材料、标签、说明书及成品容器可否使用组织或会同有关部门对各类人员进行质量意识教育及实施GMP的技术培训协助会同生产管理部门对本企业实施GMP的检查和考核协助会同有关部门调查处理与制品不良反应或质量事故(3)质量管理②质量检定制定制品的抽样办法，对每批成品及主要原料的全面质量检定，留样观察，签发检定报告，参与半成品原液的效价测定，评价制品的质量及稳定性。生产洁净区及生产用水质量监测。对发生临床不良反应或用户发现质量问题制品的实验室复查。(3)质量管理③质量自查与用户意见的处理按《兽用新生物制品管理办法》的有关规，每批成品有销售记录，其内容包括品名、规格、批号、数量、收货单位和地址及发货日期。记录应保存至制品失效期或负责期后一年。按GMP要求定期组织全面质量检查，并接受上级部门的检查和监督。建立产品不良反应监察报告制度，指定专门部门或人员负责管理。对用户的产品质量投诉和产品不良反应作详细的记录和调查处理，并连同原投诉材料存档备查。对产品不良反应及时向当地农牧行政管理部门提出书面报告。产品生产出现重大质量问题和严重安全隐患时，应立即停止生产，并及时向当地农牧行政管理机关报告。(3)质量管理（三）《中华人民共和国兽用生物制品规程》I总则兽用生物制品命名原则兽用生物制品国家标准品的制备和标定生产用菌（毒、虫）种和标准品管理规定防止散毒办法生产、检验用动物暂行规定生产、检验用细胞标准标签、说明书与包装的规定制品检验的有关规定制品的贮藏、运输和使用办法II灭活疫苗III活疫苗IV抗血清V诊断制品VI附录培养基制造方法溶液配制——PBS、Tris缓冲液等原料标准——玻璃瓶、瓶塞等试验方法——HA、HI、中和试验法等检验方法——活菌计数法、支原体检验法测定方法——甲醛、苯酚含量测定法等这些方法一般为通用方法。规定所用种毒种毒标准毒力含毒量安全