热休克蛋白与肿瘤的关系研究进展

热休克蛋白与肿瘤的关系研究进展导师：郭青龙汇报：黄玉杰成员：缪瀚驰李伟李国君李慧王晓萍尹谦热休克蛋白概述HPS与肿瘤的关系肿瘤治疗中的应用存在的问题及展望2DefinitionofHSPs热休克蛋白（HSPs）heatshockproteinsHSPs又称应激蛋白，是机体细胞在一些应激原（如高温、缺氧、重金属中毒、氧化应激、感染、饥饿、创伤、代谢毒物等）的诱导下，使HSP基因被激活，且高效表达的一组在进化上高度保守的蛋白质。3DiscoveryofHSPsRitossa1962年热休克反应Tusseres1974年SDS-PAGE电泳将其命名为HSPRitossa25℃32℃膨突puff30min45ClassificationofHSPsMorimoto（1990年）根据热休克蛋白的分子量大小将其分为五个家族：HSP90（83～90kD）家族；HSP70（66～78kD）家族；HSP60家族；小HSP家族（sHSP）；大分子HSPs（100～110kD）。此外，有研究表明，另有一种8kD的蛋白泛素也表现出热休克蛋白的性质。6BiologicalfunctionsofHSPs热防御作用，能提高细胞的热耐受能力；作为“分子伴侣”发挥“细胞管家”作用；细胞保护，增强细胞对损害的耐受程度维持其正常功能代谢；协同免疫，参与抗原加工呈递、免疫细胞激活、免疫球蛋白转配等；调控细胞周期；在炎症中保护细胞和组织免疫损伤作用；调节细胞凋亡。7热休克蛋白概述HSP与肿瘤的关系肿瘤治疗中的应用存在的问题及展望8HallmarksofCancer肿瘤是机体在各种致癌因素的作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性增生而形成的异常病变。肿瘤有良恶性之分，恶性肿瘤即被称之为癌症（cancer）。死亡率极高，在我国癌症是仅次于心血管疾病的第二位杀手。肿瘤细胞具有其多种独特生物学特征。910HSP90andTumor蛋白结构图11HSP90andTumor12receptorproteinsofHSP90跨膜酪氨酸激酶（原癌基因HER-2/neu蛋白、上皮生长因子受体、胰岛素样生长因子1受体）；亚稳信号蛋白（蛋白激酶B（Akt）、促分裂原活化蛋白激酶（Raf-1）、核因子κB抑制物激酶（IKK））；成熟信号蛋白（p53、Src原癌基因蛋白）；嵌合信号蛋白；甾体激素受体；细胞周期调节因子（CDK4、CDK6）；·······13141516HSP70andTumor高度保守的N末端ATP酶结构域保守的疏水的肽结合结构域（PBD）多变的螺旋“帽”结构域17HSP70andTumor18HSP70andTumorHSP70的高表达有利于肿瘤细胞存活，促进增殖，肿瘤细胞即使在无应激条件下，也能独立于细胞周期持续高表达诱导型HSP70，并出现异常分布和定位。HSP70抑制肿瘤细胞的凋亡。既抑制野生型p53蛋白的正常功能又阻止突变型p53蛋白的降解；抑制JNK的去磷酸化来介导凋亡；致Caspase-9失活，影响细胞质内Caspase的级联反应。19HSP70andTumorHSP70抗原肽复合物诱导抗肿瘤免疫反应。增强特异性抗原CD4+T细胞的繁殖；通过MHCⅡ类分子呈递途径，增强肽合成物在人类CD4+T细胞中的免疫原性；诱导DCs成熟；诱导NK细胞的迁移以及对肿瘤细胞的溶细胞作用；激活补体系统直接导致对肿瘤细胞的溶细胞效应；·····20Avoidingimmunedestruction2122SeveralconjecturesTIMESITEROLEHSP70是一定要表达于凋亡细胞表面还是细胞内部，或是都可以？HSP70必须与肿瘤相关抗原肽结合才能诱导免疫，单独的HSP70无此作用在肿瘤发生发展的不同阶段，HSP70表达水平是有所差异的2354321促进肿瘤细胞存活、生长、增殖HSP60双重调节肿瘤细胞的凋亡提高肿瘤细胞的转移能力（整合素）诱发机体T细胞抗瘤免疫临床判断肿瘤分化度及预后标志HSP60andTumor24抑制凋亡促进凋亡增强caspase活性诱发凋亡级联放大反应引起凋亡发生刺激结合Bax的复合体抑制细胞色素C释放诱导抗凋亡双重调节作用“themoleculeProteus”HSP60andTumor2554321促进肿瘤细胞存活、生长、增殖HSP60双重调节肿瘤细胞的凋亡提高肿瘤细胞的转移能力（整合素）诱发机体T细胞抗瘤免疫临床判断肿瘤分化度及预后标志HSP60andTumor2627HSP60usesbothinnateandadaptiveimmunepathwaystoenhanceregulatoryTcell(Treg)functionHSP60andTumor2854321促进肿瘤细胞存活、生长、增殖HSP60双重调节肿瘤细胞的凋亡提高肿瘤细胞的转移能力（整合素）诱发机体T细胞抗瘤免疫临床判断肿瘤分化度及预后标志HSP60andTumor29PanelofrepresentativepicturesoftheIHCresultsofHSPs.HSP60andTumor30HSP27的结构特点：C末端具有α-晶体结构域，氨基酸残基磷酸化水平的改变可调控HSP27的聚合N末端是与分子标记蛋融合以对其进行观察并定位的结构基础以寡聚体的形式存在，且具有不依赖ATP的伴侣蛋白功能HSP27andTumor3132HSP27抑制调亡促进转移增加耐药•NF-κB通路的激活•P38MAPK介导的MMP-2•协调FAK依赖的肌动蛋白结构•凋亡抑制作用•细胞骨架介导作用•P-糖蛋白（P-gp）相关作用•抑制casepase级联反应•降低活性氧的水平•作用于Fas信号通路HSP27andTumor3334HSP27andTumor35HSP27抑制调亡促进转移增加耐药•NF-κB通路的激活•P38MAPK介导的MMP-2•协调FAK依赖的肌动蛋白结构•凋亡抑制作用•细胞骨架介导作用•P-糖蛋白（P-gp）相关作用•抑制casepase级联反应•降低活性氧的水平•作用于Fas信号通路HSP27andTumor3637热休克蛋白概述HPS与肿瘤的关系肿瘤治疗中的应用存在的问题及展望381234热疗：通过抑制热疗过程中HSP的生成来提高热疗的效率放化疗：HSP保护肿瘤细胞避免抗癌放化疗因素诱发的凋亡，影响放化疗效果免疫治疗：基于HSP在肿瘤免疫中的作用，研制HSP肽复合物疫苗基因治疗：利用各种基因技术改变肿瘤细胞表达HSP的水平，进行抗肿瘤治疗HSPandoncotherapyTUMOR39新HSP90抑制剂celastro可消除肿瘤干细胞拮抗HSP90与底物蛋白相互作用Shepherdin单克隆抗体mAb4C5有选择性抑制作用干扰HSP90复合体相互作用17-AAG、celastmlHSP90封闭N端ATP结合位点格尔德雷素(GA)及其衍生物17-AAG、17-DMAG、IPI-504、NovobiocinHSP90inhibitors401234热疗：通过抑制热疗过程中HSP的生成来提高热疗的效率放化疗：HSP保护肿瘤细胞避免抗癌放化疗因素诱发的凋亡，影响放化疗效果免疫治疗：基于HSP在肿瘤免疫中的作用，研制HSP肽复合物疫苗基因治疗：利用各种基因技术改变肿瘤细胞表达HSP的水平，进行抗肿瘤治疗HSPandoncotherapyTUMOR41热休克蛋白-抗原肽疫苗（自体组织免疫激活素）HSPgp96-肽复合物疫苗、HSP70-肽复合物疫苗天然多价抗原启动特异性免疫应答天然佐剂增强机体非特异性免疫HSPsandgenetherapy42热休克蛋白概述HPS与肿瘤的关系肿瘤治疗中的应用存在的问题及展望4354321表达是否具有组织器官特异性及其意义表达于同一肿瘤组织的HSP之间的关系对肿瘤的确切作用机制有待进一步明确作为肿瘤分级和预后的标志物有待研究以HSP为靶点的抗癌药物尚处于实验阶段ProblemsandProspects4445