非发酵菌的耐药现状及药物选择

福建省立医院临床药学室非发酵菌的耐药现状及药物选择革兰阴性菌会对所有的β-内酰胺类、喹诺酮类抗菌药物都发生耐药吗？这种情况已经发生：铜绿假单胞菌、不动杆菌属……这些细菌都属于：非发酵菌什么是非发酵菌？非发酵菌是一大类不能以发酵形式利用葡萄糖的需氧革兰阴性杆菌的统称非发酵菌并非严格意义上的分类学命名，只是由于该类细菌在生化反应上具有某些共同特征而被沿用至今侯天文等.医学综述2002;8:547-548.常见的非发酵菌有哪些？汪复，张婴元.实用抗感染治疗学2004假单胞菌属铜绿假单胞菌非发酵菌不动杆菌属鲍曼不动杆菌窄食单胞菌属嗜麦芽窄食单胞菌伯克霍尔德菌属洋葱伯克霍尔德菌产碱杆菌属黄杆菌属为何需要高度重视非发酵菌？分布广泛分离率增高耐药形势严峻关注之一：非发酵菌分布广泛非发酵菌在自然界中广泛分布：水、土壤及动植物非发酵菌中的某些细菌还可存在于人体皮肤粘膜表面，构成人体正常菌群的一部分，属于条件致病菌非发酵菌还可污染医疗器械甚至消毒液，从而导致医源性感染AnywhereintheICU1993-2000年上海细菌耐药性监测：非发酵菌占革兰阴性细菌的比例由23.6%增至33.6%2005年中国CHINET细菌耐药性监测：非发酵菌占革兰阴性细菌比例更是高达45%关注之二：非发酵菌分离率增高铜绿假单胞菌不动杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌主要非发酵菌*WangF,etal.IntJAntimicrobAgents2003;22:444-448.**汪复等.中国感染与化疗杂志2006;6(5):289-295.2011年CHINET耐药监测革兰阴性菌菌种分布细菌株数％细菌株数％大肠埃希菌1186027.96摩根菌属1980.47克雷伯菌属698116.46产碱杆菌1280.30不动杆菌属672315.85少动鞘氨醇单胞菌1200.28铜绿假单胞菌601214.17金杆菌属2080.49肠杆菌属25195.94罗尔斯顿菌属1090.26嗜麦芽窄食单胞菌18894.45气单胞菌属1060.25变形杆菌属12713.00多源菌属450.11流感嗜血杆菌8301.96普罗威登菌属340.08沙雷菌属5981.41志贺菌属1540.36其他假单胞菌3220.76丛毛单胞菌250.06其他嗜血杆菌2110.50奈瑟菌属230.05沙门菌属6551.54博特菌属370.09柠檬酸杆菌属4241.00黄杆菌属230.05伯克霍尔德菌属4551.07其他3270.77莫拉菌属1280.30合计42415100.0非发酵菌是重要的病原体之一（占37.2%）关注之三：非发酵菌耐药形势严峻2011年CHINET耐药监测非发酵菌耐药率（16233株）汪复等.中国感染与化疗杂志2006;6(5):289-295.聚焦两大非发酵菌铜绿假单胞菌不动杆菌属铜绿假单胞菌：革兰阴性杆菌，宽0.5~1.0µm，长1.5~3.0µm。无芽孢，有单鞭毛。临床分离的菌株常有菌毛和微荚膜。贾文祥主编.医学微生物学.人民卫生出版社2005.铜绿假单胞菌和不动杆菌临床最常见的两类非发酵菌不动杆菌为革兰氏染色阴性、无芽孢、两端钝圆、散在或个别成双排列、大小(0.6～1.0)μm×(1.0～1.6)μm的杆状(球杆状)细菌。图中显示的是鲍曼不动杆菌。陈翠珍等.海洋水产研究2005年8月第26卷第4期-----刘又宁教授课题组病原菌菌株数%病例数鲍曼不动杆菌17529.22铜绿假单胞菌12520.87金黄色葡萄球菌7712.85肺炎克雷伯杆菌589.68白色念珠菌355.84嗜麦芽窄食单胞菌274.51大肠埃希菌203.34阴沟肠杆菌132.17热带念珠菌111.84凝固酶阴性葡萄球菌101.67不动杆菌和铜绿假单胞菌在HAP感染的致病菌分离株数分列第1、2位No.2No.1百分比（%）直线：耐头孢他啶的铜绿假单胞菌虚线：耐亚胺培南的铜绿假单胞菌黑色：耐碳青霉烯的不动杆菌灰色：中度耐碳青霉烯的不动杆菌百分比（%）RobertGaynesetal.CID2005;41:848-854.LivermoreDMThethreatfromthepinkcornerAnnMed2003;35:226-234铜绿假单胞菌不动杆菌铜绿假单胞菌和不动杆菌耐药状况日趋严峻非发酵菌院内感染形势严峻原因何在？Multi-DrugResistanceMDRMDR-XDR-PDRMDRMultiDrugResistant（多重耐药）XDRExtensivelyDrugResistant(广泛耐药)PDRPanDrugResistant(全耐药)XDRPDRMDR≥3类抗菌药物耐药仅1-2种药物敏感（一般指多粘菌素和替加环素）全耐药（包括多粘菌素和替加环素）包括药物•当时所能得到的药物•有潜在抗菌活性的药物MatthewE.Falagas,etal.CID2008:46(1):1121-1122哪些细菌容易发生MDR？AmericanThoracicSociety,InfectiousDiseasesSocietyofAmerica.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416.非发酵菌铜绿假单胞菌不动杆菌属产ESBLs菌肺炎克雷伯大肠埃希菌MRSA非发酵菌产生MDR的主要诱因DrisclooJA,etal.Drugs2007;67(3):351-368.抗菌药物滥用碳青霉烯类药物是导致不动杆菌多重耐药的危险因素•巴西的一项病例-对照研究，分析多重耐药（MDR）不动杆菌的危险因素,结果发现:–发生MDR不动杆菌感染的患者100%使用过碳青霉烯类,与非MDR不动杆菌感染患者具有显著性差异(P0.001)•另一项病例-对照研究发现:BrazJInfectDis.2005Aug;9(4):301-9.ClinMicrobiolInfect.2005Jul;11(7):540-6.使用过的抗菌药物病例组(n=30)对照组(n=31)ORP值碳青霉烯类19316.120.001Po-RenHsueh,etal.EmergInfectDis.2002Aug;8(8):827-32.碳青霉烯类抗菌药物的过度使用使不动杆菌耐药率逐年增多耐药菌的发生率(%)抗菌药物年使用量(克/1000人天)碳青霉烯类环丙沙星广谱头孢菌素耐亚胺培南不动杆菌泛耐药鲍曼不动杆菌碳青霉烯类抗菌药物的过度使用同样也使铜绿假单胞菌耐药率逐年增高Po-RenHsueh,etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents2005;(26):463–472.耐药率(%)抗菌药物年使用量(日界定剂量/1000人天)氨基糖甙类氟喹诺酮类碳青霉烯类β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂广谱头孢菌素耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌耐碳青霉烯铜绿假单胞菌耐头孢噻肟肺炎克雷伯菌耐环丙沙星大肠杆菌耐头孢噻肟大肠杆菌年关注之三：非发酵菌耐药形势严峻铜绿假单胞菌（6012株）2011年CHINET细菌耐药监测0.05.010.015.020.025.030.035.040.03.814.319.019.519.820.821.723.524.624.625.029.131.738.738.9耐药率（%）关注之三：非发酵菌耐药形势严峻不动杆菌属（6723株）2011年CHINET细菌耐药监测01020304050607080901006.327.339.148.760.460.761.463.663.964.664.867.369.870.971.992.2耐药率（%）福建省立医院2010铜绿假单胞菌耐药率（%）26福建省立医院2010年鲍曼不动杆菌的耐药率（%）非发酵菌发生MDR的主要机制贾文祥，主编。医学微生物学，人名卫生出版社，2005年1、产生钝化酶，破坏抗菌药物化学结构：ESBLsAmpC酶非金属碳青酶烯酶金属酶……2、降低抗菌药物菌体内浓度：主动外排：抗菌药物被外排泵排出菌体外孔蛋白缺失：抗菌药物难以进入菌体内3、靶位点改变产酶、孔蛋白缺失和外排增加是铜绿假单胞菌耐药的主要机制外膜孔蛋白(OprD*)缺失产生各种水解酶(青霉素酶、AmpC酶和金属酶等)外排泵过度表达OprD*：是外膜孔蛋白中的一种。倪语星.2005年中国CHINET铜绿假单胞菌耐药性分析.中国感染与化疗杂志2007;7(4):274-278.膜孔蛋白D（OprD）缺失是铜绿假单胞菌对碳青霉烯类耐药的主要机制SachikoSatake,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy1990;34:685-690.蛋白C蛋白D2铜绿假单胞菌外排泵过表达应用抗菌药物治疗将诱导铜绿假单胞菌外排泵过度表达，目前了解较为清楚的外排泵有四种，根据其蛋白组成命名如下：MexA-MexB-OprMMexC-MexD-OprJMexE-MexF-OprNMexX-MexY-OprMDrisclooJA,etal.Drugs2007;67(3):351-368.外排泵可对多种抗菌药物起作用DrisclooJA,etal.Drugs2007;67(3):351-368.铜绿假单胞菌是医院获得性感染的最常见致病菌医院感染高危因素肺炎支气管肺炎机械通气、囊性纤维变性、支扩患者败血症与皮肤脓疱病灶有关中性粒细胞减少症尿路感染与留置导尿有关胃肠道感染坏死性结肠炎（NEC）NEC，尤其是早产儿及粒减的癌症患者皮肤软组织感染出血坏死烧伤及伤口感染患者抗铜绿假单胞菌活性的抗菌药物庆大霉素,阿米卡星,妥布霉素环丙沙星,左氧氟沙星头孢哌酮/舒巴坦，头孢他定,头孢吡肟,头孢匹罗哌拉西林,替卡西林，哌拉西林/三唑巴坦，替卡西林/克拉维酸美罗培南,亚胺培南,帕尼培南、多利培南氨基糖苷类抗假单胞菌喹诺酮类抗假单胞菌头孢菌素抗假单胞菌青霉素类及酶抑制剂复合制剂抗假单胞菌碳青霉烯类多粘菌素B、E氨曲南多粘菌素单环酰胺类舒普深应对MDR铜绿假单胞菌机制之一：有效灭活β-内酰胺酶LevinA.S.etal.ClinicalMicrobiologyandInfeciousDiseases.2002,8:144-153.1.头孢哌酮/舒巴坦通过细胞外膜2.舒巴坦灭活b-内酰胺酶3.头孢哌酮与青霉素结合蛋白结合，发挥抗菌作用头孢哌酮可快速通过铜绿假单胞菌外膜三种孔蛋白，因此具有更高通透性SachikoSatake,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy1990;34:685-690.舒普深应对MDR铜绿假单胞菌机制之二：快速通过孔蛋白蛋白C蛋白D2舒巴坦有效抑制铜绿假单胞菌外排泵NakaeT,etal.MicrobiolImmunol2000;44(12):997-1001.舒普深应对MDR铜绿假单胞菌机制之三：有效抑制外排鲍曼不动杆菌耐药机制复杂多样OMPs(22、22.5、29、33、35、36、37、43、44、47KD…）外排泵激活和过度表达AdeABC系统beta-内酰胺酶OXA-23ESBLAmpCMBLsCHDLs氨基糖苷类修饰酶喹诺酮：parC、gyrAbeta-内酰胺：PBP2氨基糖苷类：16SrRNA甲基化酶酶膜靶位点•鲍曼不动杆菌碳青霉烯类耐药机制主要是产碳青霉烯酶OXA-23KarageorgopoulosDEetal.Currentcontrolandtreatmentofmultidrug-resistantAcinetobacterbaumanniiinfections.LancetInfectDis.2008;8(12):751-62中国已经出现产OXA-23碳青酶烯酶的鲍曼不动杆菌OXA-23OXA-23碳青霉烯类耐药的不动杆菌流行病学及其耐药的分子机制。协和医院王辉2005年不动杆菌论坛讲稿。鲍曼不动杆菌感染的抗菌治疗原则─根据药敏试验结果，选用抗菌药物：鲍曼不动杆菌对大多数抗菌药的耐药率达50％或以上，经验性选用抗菌药物困难，故应根据药敏结果选用