药理学抗高血压药

抗高血压药(antihypertensivedrugs)概述：高血压是临床常见病症，WHO建议：在静息状态下动脉收缩压超过140mmHg,舒张压超过90mmHg的个体为高血压。可分为原发性高血压（90%~95%）和继发性高血压。原发性高血压亦称高血压病。继发性高血压是某些疾病的一种表现（嗜镉细胞瘤、尿毒症等）。高血压可分为轻度、中度、重度及高血压危象。对于高血压病的治疗，除了药物治疗外，还须注意低钠饮食、控制体重、改变生活方式、心理平衡。减轻高血压的临床表现和减少并发症，提高生命质量是治疗高血压的目的。药物治疗应合理应用，不同类型选取不同药物治疗，注意治疗个体化。1978年WHO诊断标准：正常血压:140/90mmHg高血压:160/95mmHg1999年WHO-国际高血压学会诊断标准：高血压≥140/90mmHg（18.7/12.0kPa)1998年美国高血压预防、评价和治疗联合委员会第六报告：理想血压：120/80mmHg正常血压：130/85mmHg正常高限：130～139/85～89mmHg高血压：140/90mmHg原发90%继发10%肾A狭窄、肾实质病变、嗜铬细胞瘤、妊娠等靶器官：心、血管、脑、肾等抗高血压药的目的：降血压的同时预防或逆转心血管重构，降低并发症的产生，降低死亡率高血压理想的抗高血压药的要求高效、长效、高选择性、多器官保护作用、不良反应少，可延长生命、提高生活质量基因治疗是治疗高血压的新途径，如转录调节药通过阻抑ＡngⅡ基因的表达而发挥抗高血压作用血压形成的条件1.形成心输出量（每搏输出量，心率）+外周血管阻力+循环血量2.调节压力感受器（颈动脉窦、主动脉弓）化学感受器（颈动脉体、主动脉体）交感神经系统肾素-血管紧张素-醛固酮系统内皮素抗高血压药物分类（根据药物在血压调节机制中的作用）一、影响血容量的药物：利尿药（氢氯噻嗪）二、交感神经抑制药：1、中枢性抗高血压药：可乐定等。2、神经节阻断药：美加明等。3、去甲肾上腺素能神经末梢抑制药：利舍平、胍乙啶等。4、肾上腺素受体阻断药：α1-阻断药，哌唑嗪、乌拉地尔等α1β受体阻断药，拉贝洛尔。β受体阻断药：心得安等三、肾素－血管紧张素系统抑制药1.血管紧张素I转换酶抑制剂2.血管紧张素II受体阻断药四、钙通道阻断药五、血管扩张药1.直接扩张血管药（肼屈嗪、硝普钠）2.钾通道开放药（米诺地尔、吡那地尔）3.其他：吲达帕胺等利尿药：氢氯噻嗪α受体阻断剂：哌唑嗪ACEI（血管紧张素酶Ｉ抑制剂）：卡托普利AT（血管紧张素受体）阻断药：氯沙坦β—肾上腺素受体阻断药：普萘洛尔钙拮抗药：硝苯地平、氨氯地平等抗高血压的临床一线用药一、利尿药1.降压机制1.早期：排钠利尿，减少细胞外液和血容量2.长期应用①排钠，降低动脉壁细胞内Na+的含量，减少Na+-Ca2+交换，减少胞内Ca2+量②降低血管平滑肌对血管收缩剂的反应性③诱导动脉壁产生扩血管物质如激肽、前列腺素常用的是噻嗪类，单用有抗高血压作用，可使患者血压平均降低约10%左右。2.临床应用一线药：中效利尿药高血压危象和伴肾衰的患者:高效利尿药3.不良反应（1）电解质紊乱K+Na+Mg2+（2）血糖升高糖尿病患者禁用（3）脂质代谢紊乱高脂血症（4）肾素活性氢氯噻嗪【药效学】氢氯噻嗪是作用温和的利尿药，每日12.5-25.0mg/天，可使多数病人达到抗高血压的作用。加大剂量，心血管病的发生率和死亡率增加特点：临床抗高血压的一线药，可单独应用治疗轻度高血压或与其他药物联合应用治疗中、重度高血压作用温和、持久，不易产生耐药性主要作用为减轻其他高血压药引起的水钠潴留。常作为抗高血压之基础用药不良反应高尿酸血症：痛风水电解质失衡：低钾缺钾促发两种室性心律失常：尖端扭转型心律失常心室颤动代谢异常：高脂血症增加糖尿病人的血糖——不宜用于有糖尿病、高血脂病人阳痿β受体阻滞剂二、抑制RAAS系统药物（肾素-血管紧张素-醛固酮））（一）血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药(angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI)常用血管紧张素转化酶抑制剂卡托普利（captopril）:开博通依那普利（enalapril）:悦宁定雷米普利（ramipril）:瑞泰赖诺普利（lysinopril）:帝益洛培哚普利（perindopril）:雅施达（二）血管紧张素Ⅱ受体(AT1)阻断药常用AT1受体阻断药物有：氯沙坦Losartan（科素亚）厄贝沙坦Irbesartan、缬沙坦Valsartan（代文）血管紧张素原血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ肾素抑制药ACE非ACE途径糜蛋白酶(心肺)缓激肽降解产物ACEIAT1受体阻断药血管紧张素Ⅱ受体（AT1）血管收缩、增加交感活性促醛固酮分泌、肾小管重吸收增加（—）（—）肾素肾素血管紧张素系统及其抑制药的作用环节血压升高ACEI的药理作用及机制1.抑制整体中RAAS的ATⅡ形成直接作用：血管、肾间接作用：影响交感神经系统及醛固酮的分泌2.抑制局部组织RAAS，使局部生成的ATⅡ减少ACE与药物的结合较持久与药物的长期降压疗效有关3.减少缓激肽（bradykinin,BK)的降解促EDHF及NO释放：扩血管及抑制血小板聚集粘附促PGI2合成：增加扩血管效应优点：各型高血压：降压不伴反射性心率增快长期应用不引起电解质紊乱和脂质代谢障碍，并可有效降低糖尿病、肾病患者肾小球损害可预防和逆转心血管重构（高血压患者的血管壁增厚、心肌肥大、心室重构），保护心血管能增加肾血流量，保护肾脏改善高血压患者的生活质量，降低死亡率不易产生耐受临床应用高血压：a单独可控制轻、中度高血压b与利尿剂合用效果好c能减轻心肌肥厚，阻止或逆转心室重构d对伴心衰或糖尿病＼肾病患者首选CHF和心肌梗死治疗糖尿病肾病及其他肾病不良反应低血压：开始剂量过大咳嗽：激肽及前列腺素等的聚积高血钾胎儿：持续应用有致畸作用其他：血管神经性水肿、肾功能受损、血锌降低卡托普利抗高血压机制1.抑制ACE活性①使血浆中血管紧张素Ⅱ减少②使缓激肽的降解减少缓激肽通过血管内皮细胞释放PGI2和NO③外周阻力下降，无反射性心率加快，肾血流量增加，脑血流量和冠脉流量保持正常2减少醛固酮的分泌3糖尿病肾病患者：抑制重构，可推迟或防止糖尿病肾病的发展，降低肾小球对蛋白的通透性，使尿蛋白减少，肾功能改善。【临床应用】1.适用于各型高血压2.防治和逆转高血压患者的左室肥厚和动脉硬化3.可降低糖尿病、肾病患者的肾小球损伤4.降压作用与血浆肾素水平密切相关对高肾素型、合并有糖尿病、左室肥厚和动脉硬化者效果尤佳【不良反应】干咳、（缓激肽途径）血管神经性水肿、味觉缺乏、脱发血钾升高皮疹等禁用孕妇—对胎儿有害，机制不明高血钾双侧肾动脉狭窄（醛固酮的分泌减少）（二）、AT1受体阻断药AT1：血管平滑肌、心、脑AT2：神经系统在受体水平抑制RAAS与ACEI相比1.选择性强，不影响缓激肽系统2.对ATⅡ拮抗更完全，对ACE途径及糜蛋白酶途径产生的AngⅡ均有作用血管紧张素Ⅱ受体氯沙坦【药理作用】氯沙坦（Losartan）是非肽类血管紧张素AT1受体阻断药，属于二苯咪唑类化合物，在体内转化为EXP-3174与AT1受体相结合，阻断AT1受体，发挥抗高血压作用，并可逆转高血压左室心肌肥厚。【临床应用】氯沙坦可单独口服给药，合并应用利尿药，每天25mg，更适合于老年人、肝硬化或肾功能损害的患者。随机双盲法研究,轻度到严重高血压病人，证明氯沙坦与氢氯噻嗪合用能明显增加降压效应。【不良反应】头痛、头晕没有咳嗽和血管神经性水肿早期妊娠期不用氯沙坦，可引起胎儿损伤或死亡。动物乳汁中药物显著增加，也不用于哺乳期患者有效预防和逆转心血管重构功能与ACEI比较疗效相当无缓激肽途径之干咳也缺乏ACE途径之No的心血管保护作用无胰岛素增敏作用实验证实两者合用效果好三、β受体阻断药优点：各型、各期高血压均可使用，尤其是伴冠心病、焦虑症、心绞痛、高肾素者；降压缓和、持久，不易产生耐受性；不易引起体位性低血压；降压机制（-）心脏β1受体心率、心缩力、心输出量（-）肾脏β1受体肾素分泌减少抑制RAAS（-）中枢β受体外周交感张力（-）突触前膜β受体减低外周交感张力缺点引起脂质代谢紊乱TCGHDL糖耐量下降具ISA作用者对血脂影响更明显有支气管收缩作用普荼洛尔（propranolol）【药理作用】普萘洛尔可使高血压患者的收缩压下降15-20%，舒张压下降10-15%。特点：降压作用出现较晚，常需数周时间首关消除大（生物利用度25%）个体差异大，用药需个体化作用机制1.降低心输出量2.肾素分泌减少3.阻断下丘脑、延髓等部位的β受体，使血压下降4.阻断突触前膜的β2受体，使交感神经末梢释放去甲肾上腺素减少5.改变压力感受器的敏感性；增加前列环素的合成【临床应用】轻、中度高血压对肾素活性高和心输出量高的年青高血压患者疗效较好，尤其适用于高血压伴心绞痛、焦虑的患者。【不良反应】诱发、加重哮喘心脏抑制（禁用于严重左心衰、重度房室传导阻滞、重度心动过缓）反跳现象：长期因应禁止突然停药血脂代谢异常（高脂血症）选择性β1受体阻断药美托洛尔metoprolol阿替洛尔atenolol作用优于普萘洛尔低剂量时主要作用于心脏，对支气管影响较小拉贝洛尔（α1、β受体阻断药）用于各型高血压及高血压伴心绞痛患者静脉注射可用于高血压危象仍可诱发支气管哮喘可产生体位性低血压（α1）头皮刺麻感为此药的特殊反应四、钙拮抗药抑制心脏血管扩张BP机制：1、阻断钙通道，降低细胞（血管）内钙含量2、负性频率和负性肌力作用，减少心肌的耗氧,对缺血心肌有保护作用3、可有效逆转高血压患者的心肌肥厚优点：降压时不减少肾血流量；有肾脏保护作用可预防和延缓心血管重构；与传统扩血管药相比，不易致水钠潴留不引起脂质和糖代谢异常，有抗动脉硬化作用。缺点：短效制剂易产生体位性低血压、扩血管反应常用药第一代：硝苯地平（稳定性差）第二代：尼群地平、尼莫地平、非洛地平（波依定）、尼卡地平（稳定性好,高度血管选择性）第三代：氨氯地平、普尼地平（+无反射性交感神经兴奋、半衰期长作用持久）硝苯地平（Nifedipine、心痛定、硝苯吡啶）反射性引起心率加快、心输量增加、肾素活性增加，不宜用于高血压伴心肌缺血的病人。有报告短效制剂加重心肌缺血。【药动学】口服后30-60分钟见效，在肝脏氧化代谢肝功能降低者半衰期延长【不良反应】有恶心、头痛、呕吐、眩晕、潮红、心悸、乏力等，发生率约10%，可能由于其扩张血管引起特点：正常人：影响较小，起效快，维持时间短高血压患者：降压作用明显反射性引起心率加快，肾素活性增加不良反应：头痛、心悸、踝部水肿等氨氯地平(苯磺酸氨氯地平络活喜)氨氯地平是第三代钙拮抗药，半衰期长，作用平缓，不良反应少，生物利用度高等特点扩血管作用主要表现在外周动脉及冠状动脉，无反射性心动过速，对心率、房室传导、心肌收缩力无明显影响，可缓慢扩张肾动脉，减少心绞痛的发作次数，并能减轻或逆转左室肥厚，适用于治疗高血压。五.其它抗高血压药物（一）中枢性抗高血压药可乐定(clonidine)1.降压作用机制：A.激动延髓腹外侧核吻侧端的Ⅰ1咪唑啉受体，降低外周交感张力，降低BPB.激动外周交感神经突触前膜的α2受体及其相邻的咪唑啉受体，引起负反馈而减少NE的释放C.刺激内源性阿片肽的释放D.激动中枢α2受体，引起镇静等副作用其机制可能是激动额叶皮层的和蓝斑核中的α2受体而产生的抑制效应作用特点：A.中等偏强B.不减少肾血流量2.其他作用抑制胃肠分泌和运动临床应用较少单独使用，主要用于其它高血压药无效的中重度高血压，尤其伴溃疡者及肾性高血压戒毒，可消除戒断症状1、常见不良反应为口干、倦怠便秘等2、长期应用可乐定可引起肾血流量和肾小球滤过率减少，合用利尿剂可减轻水钠潴留反应3、停药反应（反跳）：心悸、出汗、BP突然升高等交