卡培他滨申报资料 CDE研讨班推荐参考模板

经注册申请人授权，恩替卡韦与卡培他滨片CTD资料仅限于2013年药物研发与评价研讨班使用，不得挪作他用。为便于会议使用，已对研究资料及相关数据进行了修改，且研讨班的评述意见不代表对申请人申报该品种的真实审评意见。卡培他滨片CTD格式申报主要研究信息汇总表1卡培他滨片CTD格式申报药学研究主要信息汇总表3.2.P.1剂型及产品组成(1)我公司研制开发的卡培他滨片，剂型为片剂，规格：0.5g，处方中的辅料为乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅、胃溶型薄膜包衣预混剂。卡培他滨片单位剂量的处方组成如下：成分用量过量加入作用执行标准片芯mg%卡培他滨50080.26无主药企业标准乳糖548.67无稀释剂中国药典2010年版微晶纤维素457.22无稀释剂JX*****羟丙甲纤维素（5cps）约91.44无粘合剂JX20020062中国药典2010年版交联羧甲基纤维素钠60.96无崩解剂JX20010349二氧化硅60.96无润滑剂中国药典2010年版硬脂酸镁30.48无润滑剂中国药典2010年版包衣胃溶型薄膜包衣预混剂（欧巴代®85G68918）18.69/无包衣粉沪Q/WS-1-2273-99纯化水*（工艺中使用到并最终去除的溶剂）125.22/无包衣溶剂中国药典2010年版注：*纯化水为粘合剂配制用溶剂，包衣粉的分散介质，在工艺过程中去除(2)本品为片剂，无附带专用溶剂。（3）本品使用的包装材料为铝箔和聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯固体药用复合硬片（PVC/PVDC）。2.3.P.2产品开发卡培他滨由瑞士罗氏(Roche)制药公司开发，于1998年4月以商品名希罗达(Xeloda)在美国获准上市，2000年获得SFDA批准进口，上市剂型为片剂，规格0.15g、0.5g。我公司仿制的卡培他滨片，剂型同原研厂家罗氏制药的希罗达，规格0.5g。卡培他滨片CTD格式申报主要研究信息汇总表22.3.P.2.1处方组成2.3.P.2.1.1原料药（1）原料药和辅料的相容性试验 参照FDA官方网站希罗达®(Xeloda®)使用说明书，希罗达为桃色或浅桃色薄膜衣，其非活性成分包括：无水乳糖，交联羧甲基纤维素钠，羟丙甲纤维素，微晶纤维素，硬脂酸镁，纯化水；桃色或浅桃色薄膜衣含羟丙甲纤维素、滑石粉、钛白粉、合成氧化铁黄、氧化铁红。日本上市的卡培他滨片，商品名：Xeloda®，规格0.3g，白色薄膜衣片。其非活性成分包括：无水乳糖，交联羧甲基纤维素钠，羟丙甲纤维素，微晶纤维素，硬脂酸镁，滑石粉、二氧化钛。参照希罗达处方中的辅料组成，选用固体制剂常用辅料乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅，分别与主药按一定比例混合后，取适量，分别在（4500±500Lx）、高温（60℃）、高湿（相对湿度92.5%，25℃）的条件下放置10天，检测有关物质，考察辅料与卡培他滨原料药的相容性。卡培他滨与上述辅料经高温60℃、强光照射、高湿92.5%放置10天，与初始相比，其外观性状、有关物质、含量基本没有变化；表明上述各种辅料与卡培他滨的相容性良好，可用作卡培他滨片的辅料。包衣粉选用常用的水溶性胃溶型薄膜包衣预混剂（欧巴代®85G68918）。详见申报资料3.2.P.2.1.1原料药（页码：4~6）。（2）卡培他滨为白色或类白色结晶性粉末；无臭。卡培他滨在甲醇中极易溶解，在水中略溶。 2.3.P.2.1.2辅料（1）辅料种类选择依据参考希罗达的辅料种类，并结合原料的性质进行卡培他滨片辅料相容性试验，最终确认卡培他滨片的辅料有乳糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁。包衣粉选用的是常用的胃溶型薄膜包衣预混剂（欧巴代®85G68918）。选择的卡培他滨片辅料种类基本同原研制剂希罗达。卡培他滨片CTD格式申报主要研究信息汇总表3（2）辅料用量选择依据通过对对照药品（原研产品）希罗达片重的测定，其片芯重约611~625mg，设计自制片重控制同希罗达。选用与卡培他滨相容性良好的辅料，在常规用量范围内，进行组方，以中间体物料性状、压片情况、片剂外观性状、溶出度等项目为指标，进行处方筛选。希罗达每片含乳糖约54mg。片芯重约623mg，其中主药卡培他滨500mg、乳糖54mg。在此基础上，确定了微晶纤维素用量45mg/片。粘合剂羟丙甲纤维素溶液的浓度，根据中间体的物料休止角、可压性，最终选择3%浓度。崩解剂交联羧甲基纤维素钠用量决定了片溶出速度，根据实验结果，调整用量使自制片的溶出速度（溶出曲线）基本同希罗片。处方中润滑剂二氧化硅、硬脂酸镁的用量，在一般常规用量范围内，根据中间体休止角、流动性，片子外观，确定用量。包衣粉的用量，使片剂增重不超过3%。详见申报资料3.2.P.2.1.2（页码：7~9）。2.3.P.2.2制剂研究2.3.P.2.2.1处方开发过程处方的研究开发过程和确定依据参见申报资料3.2.P.2.2.1（页码：9~10）。最终确定的自制卡培他滨片与对照药品希罗达的处方组成比较见下表：希罗达（原研产品）自制卡培他滨片主药卡培他滨卡培他滨稀释剂乳糖乳糖微晶纤维素微晶纤维素粘合剂羟丙甲纤维素羟丙甲纤维素崩解剂交联羧甲基纤维素钠交联羧甲基纤维素钠润滑剂硬脂酸镁硬脂酸镁助流剂/二氧化硅包衣材料羟丙甲纤维素、滑石粉、钛白粉、合成氧化铁黄、氧化铁红胃溶型薄膜包衣预混剂下表说明不同开发阶段（小试、中试、大生产）处方组成的变化、原因以及支持变化的验证研究。处方组成变化汇总卡培他滨片CTD格式申报主要研究信息汇总表4小试处方中试处方大生产处方主要变化及原因支持依据批量800片3.5万片本品从小试到放大，处方组成没有变化/本品中原辅料均不存在过料投料现象。2.3.P.2.2.2制剂相关特性为进一步验证我们的处方工艺，将自制样品与希罗达进行体外溶出行为、有关物质的对比。对照药品：由上海罗氏制药有限公司为瑞士巴塞尔豪夫迈·罗氏有限公司生产；商品名：希罗达®（Xeloda®）；规格：0.5g；铝塑包装。批号：SH0189，生产日期20090807，有效期至20110806；批号：SH0329，生产日期20100322，有效期至20120321；（1）自制制剂与对照药品不同溶出介质中的溶出行为对比自制卡培他滨片批号：***，规格：0.5g，铝塑包装。考察自制卡培他滨片与希罗达在四种不同溶出介质中的累积溶出情况进行对比。溶出条件：溶出介质：分别以900ml水、pH1.2盐酸溶液、pH4.0醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液作为溶出介质方法：中国药典2010年版二部附录XC第二法桨法转速：每分钟50转取样点：分别经10、20、30、45、60min时，取溶出液10ml，经0.45μm滤膜滤过，同时补加等量同温溶剂，测定方法：精密量取续滤液2ml，置50ml容量瓶中，分别用相对应的溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取卡培他滨对照品适量，加相应溶出介质溶解制成每1ml中约含16µg卡培他滨的溶液，作为对照品溶液。分别取供试品溶液及对照品溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录ⅣA)，在304nm波长处测定吸光度，计算溶出度并绘制累积溶出曲线。卡培他滨片CTD格式申报主要研究信息汇总表5表*卡培他滨片（**批）同希罗达在四种介质中溶出曲线测定结果比较（n=6）溶出介质累积溶出量（%）时间min***批希罗达SH0189希罗达SH0329水1046444315--------6320878579309896954599969760999698pH1.2盐酸溶液累积溶出量（%）时间min***批希罗达SH0189希罗达SH03291032363615--------5720677575309392894589888460848479pH4.0醋酸盐缓冲液累积溶出量（%）时间min***批希罗达SH0189希罗达SH03291031.87252615------4320625861309287884599989760999898pH6.8磷酸盐缓冲液累积溶出量（%）时间min***批希罗达H0189希罗达SH03291032262415-----41206358583087868645100989760999898注：(1)本品在盐酸溶液累积溶出量在溶出30分钟后有降低趋势，推测与本品在盐酸溶液中不稳定，发生降解有关。卡培他滨片CTD格式申报主要研究信息汇总表6(2)在自制片***批和希罗达SH0189批的溶出曲线测定中15min没有取样。图10卡培他滨片（****批）与希罗达在水中溶出曲线的比较卡培他滨片（***批）与希罗达在pH1.2盐酸溶液中溶出曲线的比较0204060801001200102030405060SH0329SH01891003311时间（min）累积溶出度（%）水中溶出曲线01020304050607080901000102030405060SH0189SH03291003311时间（min）累积溶出度（%）pH1.2盐酸溶液中溶出曲线时间（min）累积溶出度（%）卡培他滨片CTD格式申报主要研究信息汇总表7卡培他滨片（***批）与希罗达在pH4.0醋酸盐缓冲液中溶出曲线的比较卡培他滨片（****批）与希罗达在pH6.8磷酸盐缓冲液中溶出曲线的比较从四种溶出介质中的累积溶出曲线看，我公司研制的卡培他滨片与希罗达®的体外溶出行为基本一致。计算f2相似因子，溶出达到85%以上的时间点只能选取一个，且时间点不少于3个。因此选择10、20、30min的溶出数据，结果如下：溶出介质f2相似因子水pH1.2盐酸溶液pH4.0醋酸盐缓冲液pH6.8磷酸盐缓冲液****批与希罗达SH0189---646464****批与希罗达SH032962617061因自制样品与对照药品希罗达SH0189在水的溶出曲线各时间点相差在2%~5%之间，因此在水中两者的f2相似因子在65~83之间。0204060801001200102030405060SH0189SH0329SH0370时间（min）累积溶出度（%）pH4.0醋酸溶液中溶出曲线0204060801001200102030405060SH0189SH03291003311时间（min）累积溶出度（%）pH6.8磷酸溶液中溶出曲线卡培他滨片CTD格式申报主要研究信息汇总表8结论：自制样品与希罗达在4种不同的溶出介质中溶出曲线的f2相似因子均大于50，说明自制样品与希罗达溶出曲线具有相似性。详见申报资料3.2.P.2.2.2（页码：10~25）。（2）有关物质比较自制卡培他滨片：江苏正大天晴药业股份有限公司生产，批号：100225；****、****、****，规格：0.5g，铝塑包装。有关物质测定方法详见3.2.P.5.2分析方法。自制卡培他滨片与希罗达有关物质测定结果见表10。表10自制卡培他滨片与希罗达有关物质测定结果批号杂质（A%）杂质B（%）杂质C（%）最大未知单杂（%）未知总杂（%）总杂（%）1002250.03未检出0.010.040.130.17****0.03未检出0.010.040.150.18****0.040.010.010.020.040.10****0.03未检出0.010.020.030.07希罗达（SH0189）0.05未检出0.010.030.080.15希罗达（SH0329）0.080.010.010.020.060.17另外，将自制卡培他滨片的有关物质与希罗达的有关物质进行了详细的对比分析（面积归一化），详见申报资料3.2.P.2.2.2（页码：25~26）。2.3.P.2.3生产工艺的开发生产工艺的选择和优化过程参见申报资料3.2.P.2.3（页码：26~32）。卡培他滨片CTD格式申报主要研究信息汇总表9本品在研制过程中，随着批量的增加，生产地点由实验室逐渐转为车间生产线，原辅料预处理、制粒、烘干整粒、压片、包衣、铝包等设备也发生了相应的变化，具体见下表：小试工艺中试生产工艺大生产工艺主要变化