疼痛药物治疗新进展

疼痛药物治疗新进展重庆医科大学附属第一医院张健疼痛治疗的现代观念*疼痛是一种疾病*疼痛永远是恶性的，需要治疗*疼痛是伤害性或潜在组织损伤引起的不愉快感觉，常伴有内分泌、代谢、免疫和精神—心理改变*慢性疼痛治疗更强调综合疗法，包括：药物、心理治疗、物理治疗、神经阻滞和神经切断等感知调节传导转换疼痛发生机制2传导•对乙酰氨基酚•硬膜外阻滞•局麻1转换•NSAIDS•COX-2抑制剂•关节腔内注射•局麻4下行调节•曲马多•阿片类3感知•阿片类•曲马多AdaptedfromJulius&Basbaum.Nature2001;413(6852):203不同药物在疼痛产生通路上的作用点不同非甾类消炎药在疼痛治疗中的应用非甾类消炎药有多种分类方法，如－根据作用的受体分为COX1和COX2抑制剂－根据理化性质分为酸类和非酸类－根据化学结构分为乙酸类、丙酸类、烯酸类、昔康类、昔布类等－根据作用时间和强度可分为如高强度长时间、低强度短时间等通过抑制环氧化酶，导致炎性前列腺素合成减少和痛阈增高是镇痛、消炎、解热的主要作用机制非甾类消炎药在疼痛治疗中的应用酸性非甾类消炎药的共同特征－pka3.5-5.5－血浆蛋白结合率高(95%-99.7%)－解热镇痛有封顶效应－消化道毒性和心血管潜在风险没有封顶效应故临床上不能同时使用两种非甾类消炎药，也不能超过规定剂量使用药物非酸类非甾类消炎药包括对乙酰氨基酚和萘丁美酮等非甾体类抗炎药（NSAIDs）花生四烯酸前列腺素催化酶环氧化酶(COX)（有两种COX异构体）COX-I•结构酶•存在于多种组织•人体正常成分•诱导产物PGE2等•可保护胃粘膜COX-II•诱导酶•存在于炎症部位•炎症诱导产生•诱导产物PG导致炎症介质•释放,诱发疼痛和炎症COX途径和NSAIDs,COX-2花生四烯酸(一种脂肪酸)COX-1COX-2正常组成脑肾脏卵巢子宫可诱导的炎症某些肿瘤发热COX-2抑制剂NSAIDs(-)(-)胃的细胞保护作用肾钠/水平衡血小板凝集糖皮质激素(阻断mRNA表达)(-)正常组成消化道溃疡/出血和心肌缺血/中风危险因素剂量依赖的毒性不能耐受,消化不良胃肠出血溃疡，出血/穿孔上消化道肾液体潴留,浮肿，高血压肾功能不全/衰竭–急性/慢性心衰抗血小板作用血管性水肿,支气管痉挛促使血液丢失高致敏性NSAIDs–关注安全性GraumlichJF.PostgradMed.2001;109(5):117-20,123-8.NSAIDs–胃肠毒性每年在美国由于NSAIDs引起的胃肠并发症住院100,000估计引起15,000～16,500死亡每年在英国18,000例上消化道急症住院直接与NSAIDs使用有关(总数的30%)估计引起2,500患者死亡Calculatedfrom:BlowerALetal.,AlimentPharmacolTher,1997VIGOR:血栓、心血管副反应45281161910805101520253035404550血栓事件心脏事件心血管事件外周血管事件罗非昔布萘普生出现不良事件的患者数心血管相关死亡事件的危害比（95%可信区间）0122.063546酮洛芬吡罗昔康吲哚美辛萘普生布洛芬1.612.861.702.261.841.90阿司匹林任何NSAIDs4227107412SudboJetal.2005.Manuscriptsubmitted.NSAIDs增加心血管相关死亡风险2005年的一项基于人群的对照研究选取了1975～2003年间454名斯堪的那维亚口腔癌患者以及性别、年龄相匹配的454名对照受试者心血管相关死亡事件数FDA关于NSAIDs与CV/GI风险的决议FDA要求所有处方类NSAIDs的说明书加以“黑框警示”，告知患者此类药有潜在的发生CV和严重的、甚至危及生命的GI出血风险FDA要求厂家修改所有非处方类NSAIDs的说明书，增加有潜在CV和GI风险的内容FDA要求修订NSAIDs的用药指南，应告知患者此类药物存在严重的潜在的CV/GI风险这些药包括我们常用的扶他林、芬必得、西乐葆等美国食品药品管理局新药、药物流行与统计办公室负责人备忘录--2005年4月6日科学杂志公布是非酸类非甾类消炎药－pKa为中性－血浆蛋白结合率低(20%-40%)，全身均匀分布－仅有解热镇痛作用，几无抗炎作用易于透过血脑屏障，故有中枢和外周双重作用－通过抑制COX3同工酶，抑制周围和脊髓前列腺素释放－对有脊髓止痛作用的血清素有一定效应－可减少中枢NO产生是疼痛治疗的一线药物－严重副作用发生率低，主要表现在肝脏,以中枢作用为主－剂量不超过4克/天或合剂不超过2克/天－当大剂量（10-15克）使用时，可能出现严重的肝脏副作用对乙酰氨基酚(APAP)阿片及非阿片机制阿片镇痛效应曲马多及其主要代谢物通过作为激动剂与mu受体结合非阿片神经递质抑制效应抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取产生镇痛作用；曲马多(Tramadol)是非阿片类的中枢类镇痛药，对伤害性和神经性疼痛都有良好的效果不良反应恶心,呕吐出汗,口干眩晕,嗜睡出现不良反应的可能性女性男性（20%）非烟民烟民（20%）与年龄相关老年人、女性、体弱者是较容易出现不良反应的人群！曲马多(Tramadol)*此类不良反应都是一过性的，多数病人3-5天即可耐受*作用机制不涉及前列腺素，没有潜在消化道或心血管损伤危险恶心、呕吐等不良反应的预防和处理方法低剂量起步，首剂1片甚至0.5片，逐步加量服用后减少活动或睡前服用加用胃复安（1-2片，TID）或地塞米松（5-10mg，每天1次）等止吐剂及通安(氨酚曲马多)每片含37.5mg曲马多+325mg对乙酰氨基酚用于中到重度疼痛短期治疗没有NSAIDs和COX-2相关的胃肠道和心血管副反应（GI/CV风险）不是国家二类精神药品，处方方便1–2片，q4–6或按需给药,每天不超过6片疼痛治疗很不充分疼痛发病广泛，治疗不充分，影响深远2004年欧洲一项针对慢性痛的调研显示：在30,701名反馈者中，有5,627人(18%)有中到重度疼痛平均疼痛持续时间是7.0年1.304人(62%)不能工作529人(22%)由于疼痛患有抑郁症459人(20%)说他们的医生不认为疼痛是个问题只有487人(22%)去看疼痛专科医生参与调研的国家有英国、法国、德国、意大利、西班牙、波兰、瑞典、挪威、丹麦、荷兰、比利时和卢森堡剧痛1%中度58%轻度33%重度8%就诊时患者NRS评分中度以上占67.0％骨科门诊患者目前疼痛指数中国医师学会2007年骨科疼痛调研报告n=586612%2%18%49%4%58%0%10%20%30%40%50%60%70%镇痛效果不佳起效慢消化道不良反应心血管不良反应肝肾损害其它n=2164患者对NSAIDs类药物的评价中国医师学会2007年骨科疼痛调研报告NSAIDs不能满足OA患者需求64～75％OA病情无改善患者63～76％复发OA疼痛无改善患者经COX-2治疗后，64％～75％OA患者病情无改变经COX-2治疗后，63％～76％复发OA患者疼痛无改变BensenWG,MayoClinProc1999;74:1095-105;ZhaoSZ,Pharmacotherapy1999;19:1269-78疼痛治疗的新视角疼痛治疗是疾病治疗的重要组成部分治疗疼痛的目的是最大程度的止痛，最小的副作用和提高生活质量有研究表明，全面进行疼痛治疗将有助于延长患者的生存在慢性疼痛应尽可能选用控缓释药物，速释药物可用于药物滴定和治疗爆发痛在急性疼痛应选择作用时间短、可控性强的药物镇痛治疗的新理念多模式镇痛的倡导疼痛的产生过程复杂，单一的药物和方法不可能达到充分镇痛并使不良反应减少多模式镇痛方案，通过不同镇痛机理的药物相加和协同以达到充分镇痛，同时因药物剂量的减低而使不良反应减少不同时使用两种阿片类药物，也不同时使用两种非甾类消炎药摘自卫生部医政司编写的《麻醉药品临床使用与规范化管理培训教材》联合镇痛优势KehletH,DahlJB.AnesthAnalg.1993;77:1048-1056.PlayfordRJ,etal.Digestion.1991;49:198-203.由于镇痛机制互补，协同作用，增强镇痛效果减少每种镇痛剂的剂量可能减轻每种药物的副反应阿片类/曲马多NSAIDs对乙酰氨基酚神经阻滞剂协同作用镇痛治疗的新理念超前性抗抑郁治疗及通安的作用机制多位点阻滞疼痛传导阶段（APAP、曲马多）疼痛调节阶段（曲马多，APAP）疼痛感知阶段（曲马多）良好的疼痛缓解术后镇痛的四个历程1.上世纪70年代前治疗不足阶段肌注度冷丁是主要治疗方法2.上世纪80年代到90年代硬膜外吗啡镇痛的时代3.上世纪90年代后PCA时代4.当今多模式镇痛.超前镇痛.和PCA时代急性疼痛治疗PCA仍是术后疼痛最重要的治疗方法多模式镇痛广泛用于术后镇痛尤其是门诊手术镇痛，采用的药物包括对乙酰氨基酚、NSAIDs、曲马多及氨酚曲马多（及通安）为减低有创给药带来的血管内导管移位，血管并发症，病人制动引起的不适和术后即刻止痛药衔接不当产生的空隙，无创给药法是发展方向之一急性疼痛管理的未来PCA贴剂的特点第一个病人自控式镇痛贴剂按需供药可置于上臂和前胸部位10分钟连续给药每小时可以6次给药，每次40-µg每天不超过80次给药，然后自动失活相对于安慰剂疗效卓越和IVPCA吗啡疗效相当安全性和耐受性好在欧洲和美国已有超过5,000名病人参加研究试验2007年11月22日，强生公司IONSYS在欧洲正式上市慢性疼痛和持续性疼痛定义：持续性疼痛是指中度到重度，在特定情况下不能自行缓解的疼痛，可能伴有抑郁、焦虑等改变，如不及时治疗，持续6个月以上，即成为慢性疼痛。对患者影响：生活质量降低，躯体功能障碍，残疾，常伴有焦虑、抑郁甚至自杀企图治疗目的：减轻疼痛，改善功能慢性疼痛的最常见原因：背痛、颈痛、头痛、口面痛神经病理性疼痛纤维肌性疼痛骨骼肌和风湿痛慢性疼痛治疗的新观念从单纯镇痛到更加关注付作用副作用高危人群的确定和分层区分疼痛的性质（持续痛和爆发痛），分别采用控缓释药物和速释药物多模式镇痛慢性疼痛的治疗阿片类药物仍是主要的镇痛药，不同剂型给药和联合激动药与小剂量拮抗药，激动拮抗药纠正其副作用是主要的关注点对COX2的中枢机制，曲马多及新的中枢镇痛药的中枢机制，抗惊厥药加巴喷丁和普加巴林的钙通道抑制作用在疼痛中的应用价值谢谢大家！谢谢大家周末愉快感谢西安杨森公司提供学术支持