第八章-降血脂药物

降血脂药物(AntihyperlipidemicAgents)降血脂药物又称之为抗动脉粥样硬化药。动脉粥样硬化：指动脉内膜有脂质沉积，并伴有平滑肌细胞及纤维成分的增生，逐渐发展成为局限性斑块，动脉血管因而增厚、变硬，形成“粥样”物质，它是缺血性心脑血管疾病的病理基础。高血脂症指血液中胆固醇或甘油三酯增加，或脂蛋白增加高血脂症的分类高胆固醇血脂症HMG-CoA(羟甲基戊二酰辅酶A)还原酶抑制剂类药物高甘油三酯血脂症纤维酸衍生物类药物混合型高血脂症CH2OSCoACCH3HOCH2COOHHMG-CoA还原酶CH2OHCCH3HOCH2COOH胆固醇乙酰CoA乙酰乙酰CoA+HMG-CoA合成酶内源性胆固醇的生物合成途径❐HMG－CoA还原酶抑制剂作用机制酶的竞争性抑制剂抑制内源性胆固醇的合成刺激低密度脂蛋白(LDL)受体将血液中的LDL转运到肝脏中，降低血清LDL含量OHOCH3OHSCoAOOMOOHOH碳链母环HMG－CoAHMG－CoA还原酶抑制剂HMG-CoA还原酶抑制剂纤维酸衍生物其它降血脂药物降血脂药物分类OHCH3OH3CCH3OHOOOHCH3OH3CCH3OHOOOHCH3OH3CCH3OHOOOHCH3OH3CCH3OHOOHOH3COHNaRRRRRRRR1976年，美伐他汀（mevastatin）青霉菌培养液抑制HMG－CoA还原酶降低狗、猕猴的血浆胆固醇水平狗试验中引起肠形态学，停止临床洛伐他汀（Lovastatin）土曲霉菌培养液1987年，第一个上市药物，普伐他汀钠（Pravastatin）自营诺卡菌培养液H3C新伐他汀（Simvastatin）半合成药物药效比洛伐他汀增强1倍他汀类药物发现及临床药物他汀类药物发现及临床药物OHOOOHNaRSNFOHOOOHNaRSNFHNOCa阿托伐他汀钙（AtorvastatinCalcium）NOFOHOOOHRROHOOOHRSNNNCH3SFCaOOH3C22OHOOOHRSNFCa2氟伐他汀（FluvastatinSodium）西立伐他汀（CerivastatinSodium）与贝特类药物合用，发生横纹肌溶解症，被撤销瑞舒伐他汀（RosuvastatinCalcium）匹伐他汀（PitavastatinCalcium）能非常有效地降低血浆胆固醇，广泛应用于血脂异常及其它各类心血管高危人群。他汀类药物,属于羟甲基戊二酰辅酶A(HMG－GoA)还原酶抑制剂。他汀类药物是目前治疗高胆固醇血症的首选药物。20世纪80年代末起，降血脂药物大量推出，其中他汀类药物受到人们好评，作为预防和治疗心血管疾病的1级及2级药物。构效关系OHOCH3OHSCoAOOMOOHOH碳链母环HMGCoAstatins母环碳链侧链侧链的结构改造3,5-二羟基戊酸或其内酯基是药效团，手性碳原子绝对构型需与洛伐他汀的构型一致;氟伐他汀(3R,5S)型有药理活性，(3S,5R)无药理活性开环形式的活性比内酯好OHOHCOOMOOOH碳链母环碳链母环12345连接链的结构改造OHOHCOOM碳链母环必须两个碳连接，增加或减少活性下降CH2CH2,CH=CH,有活性C≡C或OCH2没有活性CH=CH，trans-活性优于cis-活性母环结构改造六氢萘环不是必需基团，芳杂环同样具有活性对氟苯基和异丙基或环丙基等基团有利于亲合力，选择性地抑制HMG－CoA还原酶，减少副作用OHOHCOOM碳链母环HCH3CH3OOOOHOCH3CH3NCH3CH3OOOHFOHNa+NFONHCH3CH3OOOHOHOOOHOHNNFCH3CH3NCH3SOOCH3NOOOHOHF辛伐他汀(Simvastatin)，商品名舒降之，是由美国默克公司研制的新一类降血脂药物,能有效降低冠心病的发病率和死亡率.列入国家基本药物,在冠心病的一级和二级预防中作为治疗高胆固醇血症的首选药物.该药1988年上市，1992年进入世界销售最好的心血管药的第10位.辛伐他汀辛伐他汀的合成工艺路线OOOHOO洛伐他汀n-BuNH2OOOHHOONHBu-nTBSCl,咪唑,DMFOOOTBSTBSOONHBu-n1)n-BuLi/THF,2)MeINHOOOTBSTBSOONHBu-n1)CH3SO3H2)NaOH/H2O3)HCl/H2OOOOHHOOOHNH3(g)OOOHHOOO-NH4+OOOHOO辛伐他汀甲苯，回流氟伐他汀钠第一个全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂消旋体（syn-构型）上市1994年胶囊上市，2001年缓释片剂上市NCH3CH3FOHOHCOONa+-全球降血脂药物中增幅最快、销售额最高的药物。2005年，阿托伐他汀钙（立普妥）全球降血脂市场份额为121.87亿美元。阿伐他汀概况NFONHOHOONFONHOHOOAtorvastatinNH2FONHOHOOOO+H2NOOOOtBu12Paal-Knorr反应FONHOOFONHOCHO+stetter反应CHOONHO+ONH2OOEt+1H2NOOOOtBu2NCOOOOtBuNCOHOHOOtBuNCOHOOOtBuNCOHCH3OOBuOtOMe+NCOHOOHNCOHCNnitrilaseClONaCN+❐纤维酸衍生物又叫苯氧乙酸类或贝特类显著的降低TG，达20－50%，被建议用作治疗高甘油三酯血症的一线药物。临床药物CH3CH3OCH3CH3OHOClOCH3CH3OOCH3OCH3CH3OHONHOClOCH3CH3OOOClCH3CH3OCH3CH3OHOClCl吉非贝齐(Gemfibrozil)氯贝特(Clofibrate)非诺贝特(Fenofibrate)苯扎贝特(Bezafibrate)环丙贝特(Ciprofibrate)❐其它降血脂药物乙酰胆固醇乙酰转移酶（ACAT）抑制剂微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP）抑制剂多烯脂肪酸类胆固醇吸收抑制剂：依泽替米贝(Ezetimibe)胆酸螯合剂：考来烯胺(Cholestyramine)烟酸(NicotinicAcid)胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂胆固醇吸收抑制剂：依泽替米贝(Ezetimibe)❒适应症：治疗高胆固醇血症❒可单独治疗或与他汀药物联合治疗❒严重不良事件发生率与安慰剂相近NOFFOHOH2002年底上市，10mg片剂依泽替米贝的发现NOMeOMeONOOHMeONOMeOOOHOHOHHO2CONOFFOHOH乙酰辅酶A胆固醇乙酰转移酶（ACAT，小肠吸收胆固醇重要的酶）抑制剂设计目的：Sch48461Sch53695构效关系研究：体外对ACAT作用较弱但体内可有效的抑制胆固醇的吸收Sch48461在小肠壁起作用，Ⅰ相和Ⅱ相代谢形成许多极性化合物代谢与葡糖苷酸结合活性代谢物1234阻止其它位点的代谢抑制肠吸收胆固醇是Sch48461的33倍依替米贝依泽替米贝构效关系2-氮杂环丁酮环是保持活性的必需基团4位碳上单取代活性优于双取代1-位芳基是必需的3-位烃基链缩短或延长活性都下降，苯基被烷基取代活性也下降NOOHRFOHR=F,OMe1234必需的立体构型氮杂环丁酮是必需基团立体构型不是必需的碳链是必需的依泽替米贝的合成路线解析FOHOOAcNFSSR1FNOOOHOLDAHOOOBnNFOHNaIO4HOOBnNFOOTMSFBF3.OEt2OOBnNFOFH2OOHNFOFNBOPhPhHOOHNFOHF路线之一：FNOAcOOOPhOAcNFTiCl4i-Pr2NEtFOOAcONOAcONHFPh423FOAcOOAcNFFOHOOAcNFLiOHSSR15路线之二：FNOHOOOPh1FOHHNOOPhClOFOOMeOFNOAcOOOPhNHPhPhOH/BH3FOHOMeOFOHOHOSOCl2Ac2ONaOH/H2OH2,Rh-L*不对称催化氢化不对称还原复方制剂复方适应症上市阿托伐他汀钙/磺酸氨氯地平(Atorvastatincalcium/Amlodipinebesylate)高血压、心绞痛、血脂异常2004年1月美国洛伐他汀/烟酸(Lovastatin/Niacin)降低LDL和TG水平2002年1月辛伐他汀/依泽替米贝(Simvastatin/Ezetimibe)高胆固醇血症2004年墨西哥、德国