结缔组织病相关肺动脉高压的诊治策略

结缔组织病相关肺动脉高压的诊治策略赵久良王迁李梦涛曾小峰北京协和医院风湿免疫科CTD-PAH的诊治策略肺动脉高压不容忽视肺动脉高压多重发病机制肺动脉高压早诊、早治“双重达标”治疗策略SLE-PAH规范化治疗PAH血流动力学定义PAWP≤15mmHgMeanPAP≥25mmHgPVR3WoodunitsPAP:pulmonaryarterialpressure;PAWP:pulmonaryarterywedgepressure;PVR:pulmonaryvascularresistanceDefinitionofPHDefinitionofPAHMeanPAP≥25mmHgHoeperMM,etal.JAmCollCardiol2013;62:D42-50.Chest,2010,138(6):1383-94.CTD是相关因素所致PAH的首要原因－美国REVEAL注册研究•2967例PAH患者，IPAH-1251例，CTD-PAH641例CTD是相关因素所致PAH的首要原因－欧洲Bosentan上市后研究EurRespirJ,2007,30(2):338-44.130例30例60例CTD在PAH领域的重要地位SLEPM/DMSSSecAPSPriAPSAPSSScMCTDn=1133n=270n=421n=38n=8n=46n=5n=34n=19n=3n=70n=31n=1n=4n=10n=14PHNoPH系统性红斑狼疮（SLE）的患病数居于首位PAH是CTD不容忽视的合并症中华风湿病学，2006年，10（2）：97-100来自中国的数据：EUSTAR2009年北京协和医院加入EUSTAR序贯入组SSc130例患者常规UCG筛查，RHC证实30例PAH来自中国的数据：CSTAR中国患病率居世界各种族第二位92.9/100,000估计中国狼疮患者1,000,000PAH是CTD不容忽视的合并症PAH是严重影响CTD患者预后的危险因素YearsCHDIPAHMcLaughlinVV,etal.Chest,2004;126:78I类PAH中不同原因的预后CTD-PAH患者的预后极差KawutSM,etal.Chest2003,123(2):344-50.Log-ranktestx2=4.88,P=0.03SScPH生存率时间(年)PPH1.00.80.60.40.20.0012345SScPH患者数PPH患者数2233724315-9-3--回顾性队列研究，纳入33例肺高压患者及22例SSc相关性肺动脉高压患者，此前接受过肺动脉导管及血管扩张试验，接受地高辛、华法林和持续静脉应用依前列醇治疗，两组患者血液动力学指标类似，随访生存期。结果示SScPH患者1年生存率明显低于PAH患者。风险人群：一年生存率估计值：55%(95%CI，26-76%)一年生存率估计值：84%(95%CI，66-93%)SSc预后：-ILDvs.-PAHRheumatology2009;48:iii25–iii31PAH已成为SSc患者的主要死因AnnRheumDis,2007,66(7):940-4.PAH是SLE的重要死因北京协和医院1986年1月至2006年11月SLE住院患者2558例No.4（13.8%）CTD-PAH是一种常见的临床病理生理综合征NormalIntimalproliferationAdventitialproliferationMedialhypertrophyChenetal.JApplPhysiol1995;79:2122.GaineS,RubinL.Lancet1998;352:719-25Wagenvoort&Wagenvoort,Circulation1970;42:1163-84.PAHPAHPlexiformlesionPAH的病理生理机制20CTD-PAH复杂性：肺血管病变SSc-PH微动脉病变SSc-PH微静脉/毛细血管病变CTD-PAH复杂性：心肌病变心肌微血管病变心肌纤维化CTD-PAH复杂性：肺间质病变SScPH＋ILDCTD-PAH：复杂的发病机制ClinDevImmunol,2012,2012:854941.血管重构原位血栓形成基质重构长期血管挛缩平滑肌细胞功能异常内皮细胞功能异常胶原沉积CTD-PAH的早期筛查、早期诊断PAH的临床特点起病隐匿，临床症状无特异性进展迅速，往往发现已经中晚期问题1：什么样的患者容易罹患PAH？问题2：如何做到早期筛查，早期发现？高度警惕CTD-PAH相关的表观特征—雷诺现象&指端血管炎高度警惕CTD-PAH相关的血清标志—抗RNP抗体RheumatInt.2011,Mar25.EpubSLE-PAH的相关危险因素SLE-PAH：临床特点分析Lupus,2013,22(11):1192-9.SLE-PAH的相关危险因素Lupus,2013,22(11):1192-9.PUMCH单中心研究SLE-PAH危险因素筛查单中心研究SLE-PAH危险因素筛查单中心研究34SSc-PAH高危因素筛查研究35SSc-PAH：临床症状与体征•RP，雷诺现象；DU，指端溃疡；PF，肺纤维化；GERD，胃食管返流病36SSc-PAH：抗核抗体谱ANA•ANA，抗核抗体；dsDNA，抗双链DNA抗体；Sm，抗Sm抗体；•RNP，抗RNP抗体；SSA/SSB，抗SSA/SSB抗体；•Scl-70，抗Scl-70抗体；ACA，抗着丝点抗体37SSc-PAH：肺功能PFT38SSc-PAH：多因素Logistic回归分析DETECT研究两步法DETECT研究两步法DETECT研究两步法CTD-PAH的诊治策略强调“早期筛查”“双重达标”理念改善预后的关键－早期干预改善预后的关键－早期诊断早期诊断可延长PAH患者的存活期73%HumbertM,etal.ArthritisRheum2011,63(11):3522-30.1020304050607080901000存活率(%)3年1年5年8年100%81%64%31%75%25%17%随访时间P=0.0037HR=4.15(95%CI1.47~11.71)早期规范筛查PAH-SSc(n=16)常规检查PAH-SSc(n=16)(95%CI51-93%)(95%CI46-90%)(95%CI11-54%)(95%CI43-89%)(95%CI8-47%)(95%CI33-84%)(95%CI3-39%)研究人群来自2个同一时期的研究（2000/2003），筛选出SSc-PAH患者32例，其中16例经常规筛查检出PAH，另16例经早期规范筛查检出PAH。CTD的确诊可促使更早筛查PAHCTD-PAH的双重达标治疗理念PAH的达标治疗理念EurRespirRev,2010,19(118):272-8.SLE需要引入达标治疗的理念特别重视！！双重达标的策略：早期应用一重达标：控制CTD一重达标：控制CTD一重达标：控制CTDLupus,2011,20(10):1047-56.SLE-PAH早期治疗SLE-PAH：可治愈的PAH？SLE-PAH早期干预有效人数104例失访2例随访时间≥6月SLE诊断PUMCH单中心研究死亡14例达标41例SLE-PAH早期干预研究SLE-PAH早期干预研究双重达标的策略双重达标的策略ArthritisRheum,2008,58(2):521-31.问题：所有CTD？治疗的时机？Chest,2006,130(1):182-9.CTD-PAH的免疫治疗－不应放弃糖皮质激素及免疫抑制剂—合理应用！疾病的取向：SLE/pSS病程的取向：early-stage全身活动性的取向：activity肺动脉高压可逆性的取向：reversibleCTD-PAH的免疫治疗－并非万能肺动脉高压的治疗进展—适时联合！疾病的取向：SSc/MCTD病程的取向：end-stage全身活动性的取向：inactivity肺动脉高压可逆性的取向：irreversible二重达标：积极治疗PAH预后好灰色区预后差无有慢快无有I,IIIV长(500米)短(300米)最大耗氧量15最大耗氧量12正常或接近正常明显升高无心包积液TAPSE2.0cm有心包积液TAPSE1,5cm右房压8mmHg且心指数≥2.5L/min/m2右房压15mmHg或心指数≤2.0L/min/m2预后因素右心室衰竭的临床证据进展速度晕厥WHO功能分级6分钟步行距离心肺功能检测脑钠肽/N末端尿钠肽原血浆水平心脏彩超的发现血流动力学患者状态稳定，不满意不稳定，恶化稳定，满意治疗上阶梯强化不变二重达标：积极治疗PAH二重达标：积极治疗PAH二重达标：积极治疗PAH68PAH新药：鸟苷酸环化酶激动剂－Riociguat69PAH新药：Macitentan与Serephin研究Macitentan：一种ETA高组织亲和性长效非选择性拮抗剂Seraphin试验采用联合终点：TTW临床事件决定研究进程大样本：742例长期：96周CTD－PAH：占30.5%亚洲人群：27.7%70PAH新药：Macitentan与Serephin研究PAH新药：曲前列素-前列环素类似物内皮细胞前列环素合成酶前列环素花生四烯酸前列环素平滑肌细胞cAMP↑抗增殖扩张血管抑制血小板聚集抗血栓前列环素类似物（+）PAH患者前列环素合成酶表达减少（—）转运05101520254050607080901001101200122436486072MABPMPAPCOPVR-woods瑞莫杜林PAH新药：瑞莫杜林72h内血流动力学改变73PAH新药：Selexipag与Griphon研究高选择性长效口服环前列腺素IP受体激动剂允许靶向药物联合治疗：＋ERA，＋PDE5采用联合终点：TTW大样本：1156例长期：临床事件决定研究进程，平均0.7～3.8年PAH患者的死亡率事件风险降低39%目前已经在欧洲申请上市（Uptravi）CTD-PAH的靶向治疗新策略以往：出现PAH恶化时，升阶梯治疗目前：联合治疗的时机FCIII-IV：病情无改善FCII：病情恶化最终目标：所有患者达到FCI～IISLE-PAH的诊治共识解读SLE-PAH诊治共识解读首要原则鉴于SLE-PAH的复杂性和难治性，推荐由风湿科主导，包括心脏、呼吸、急诊、影像、康复等多学科构建的诊治中心完成诊断、评估、治疗和随访。医生应与患者共同制定SLE-PAH的最佳治疗方案。SLE-PAH治疗要遵循卫生经济学原则，充分考虑客观医疗资源。SLE-PAH诊治共识解读建议1：SLE-PAH的早期诊断，早期干预将有力改善患者的预后SLE-PAH诊治共识解读建议2：SLE-PAH的高危患者（即心包炎和/或胸膜炎、抗RNP抗体阳性和/或雷诺现象），应每年行TTE和肺功能筛查PAHSLE-PAH诊治共识解读建议3：已确诊的PAH患者，应请风湿科参与筛查并确诊潜在的SLE或其他CTDCTD-PAH在相关因素PAH中所占比例高SLE-PAH诊治共识解读建议4：疑诊SLE-PAH的患者推荐进行RHC检查明确诊断，并需注意鉴别可能存在或并发其他导致PH的病因。SLE-PAH发病机制的复杂性SLE-PAH诊治共识解读建议5：确诊SLE-PAH的患者应全面评估病情，尤其是针对PAH的功能、血清学、影像、血流动力学及生活质量评估。PAH评估涉及5各方面SLE亦需要全面评估，临床、血清学，活动指数，损伤指数SLE-PAH诊治共识解读建议6：SLE-PAH的治疗目标应是SLE和PAH的双重达标，以延长患者TTCW为目标，最终延长患者生存期，提高生活质量。SLE-PAH诊治共识解读建议7：SLE-PAH的治疗策略应强调针对SLE基础病免疫抑制治疗的重要性。建议8：SLE-PAH的治疗策略中也应重视针对PAH的一般和靶向治疗。CTD活动指数高：控制CTD≥治疗PAHCT