调血脂药与抗动脉粥样硬化药

药理学卫生部“十二五”规划教材廖端芳湖南中医药大学药理学卫生部“十二五”规划教材1.调血脂药的作用机制与临床应用；2.调血脂药和抗动脉粥样硬化药物的分类和调脂特点。药理学卫生部“十二五”规划教材本章重点掌握调脂药的作用机制和调脂特点。药理学卫生部“十二五”规划教材药物分类代表药物调脂机制调脂特点临床应用1.他汀类阿托伐他汀（-）HMG-CoA还原酶→胆固醇合成↓LDL↓TC↓高胆固醇血症的首选用药2.胆酸螯合药考来烯胺结合胆汁酸→胆固醇吸收↓，消耗↑LDL↓TC↓Ⅱ型高脂血症3.烟酸类阿昔莫司降低脂肪组织的FFA动员TG↓VLDL↓HDL↑各型高脂血症，尤其脂质三联症及高LP（a）血症4.贝特类非诺贝特（+）PPAR-αTG↓VLDL↓HDL↑Ⅲ型高脂血症5.胆固醇吸收抑制药依泽替米贝阻断小肠黏膜胆固醇吸收LDL↓TC↓他汀类药物反应不足时的补充应用药理学卫生部“十二五”规划教材概述•血脂代谢•原发性高脂血症分型抗AS药•调血脂药（他汀类、胆酸螯合剂、烟酸类、贝特类和胆固醇吸收抑制剂）•其他（抗氧化剂、多烯脂肪酸类和多糖类）药理学卫生部“十二五”规划教材胆固醇(cholesterol，Ch）甘油三酯（triglyceride,TG）游离脂肪酸乳糜微粒（CM）极低密度脂蛋白(VLDL)中密度脂蛋白(IDL)低密度脂蛋白(LDL)高密度脂蛋白(HDL)药理学卫生部“十二五”规划教材类型脂蛋白升高血脂升高TCTGⅠCM++++ⅡaLDL++ⅡbVLDL、LDL++++ⅢVLDL++++ⅣVLDL+++ⅤCM、VLDL+++注：Ⅰ型：家族性高乳糜微粒血症;Ⅱa型：家族性高胆固醇血症;Ⅱb型：家族性混合性高脂血症；Ⅲ型：家族性异常β脂蛋白血症；Ⅳ型：家族性高甘油三酯血症；Ⅴ型：家族性混合性高甘油三酯血症药理学卫生部“十二五”规划教材第一节调血脂药药理学卫生部“十二五”规划教材一、他汀类药物口服吸收(%)食物对生物利用度影响(%)tpeak(h)血浆蛋白结合率(%)随粪排泄(%)t1/2(h)剂量范围(mg/d)洛伐他汀30+502~4＞9585310~80辛伐他汀60~8501.2~2.4＞95601.95~40普伐他汀35-301~1.550701.5210~40氟伐他汀9800.6≥98＞901.220~40阿托伐他汀-131~2≥98＞951410~80瑞舒伐他汀20-203~58890195~40药理学卫生部“十二五”规划教材影响胆固醇合成肝脏LDL受体,LDL转运至肝内血浆中LDL羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）甲羟戊酸内源性胆固醇合成还原酶肝脏药理学卫生部“十二五”规划教材HMG-CoA(羟甲戊二酰辅酶ALDLLDL受体甲羟戊酸胆固醇HMG-CoA还原酶他汀类肝细胞表面LDL受体代偿性增加血浆最终增加受体途径的代谢而降低LDL（-）药理学卫生部“十二五”规划教材Ⅱa、Ⅱb和Ⅲ型高脂蛋白血症2型糖尿病和肾病综合征引起的高脂血症冠心病的一级和二级预防药理学卫生部“十二五”规划教材1.胃肠道反应2.转氨酶升高用药后6个月检测肝功能3.肌病肌痛、肌球蛋白尿，在合用环孢素或降血脂药烟酸、吉非贝齐时较易发生。药理学卫生部“十二五”规划教材与胆酸螯合剂合用，增强降低TC和LDL；与贝特类或烟酸类合用增强降低TG，提高肌病的发生率；与环孢素、大环内酯类抗生素合用，增加肌病的危险性；与香豆素类合用，提高抗凝血作用。药理学卫生部“十二五”规划教材强碱性阴离子交换树脂与胆汁酸形成络合物排出肠道胆汁酸重吸收入肝肝内源性胆固醇肠道吸收外源性胆固醇肝LDL受体，血浆LDL向肝中转移血浆TC、LDL，HDL影响胆固醇吸收和转化考来烯胺和考来替泊二、胆酸螯合药药理学卫生部“十二五”规划教材Ⅱa及Ⅱb型高脂蛋白血症药理学卫生部“十二五”规划教材降低脂肪组织的FFA动员，对所有脂质参数都产生有利的影响。三、烟酸类烟酸、阿昔莫司药理学卫生部“十二五”规划教材TG的分解减少脂肪组织合成TG的原料(FFA)游离脂肪酸肝脏脂肪酶烟酸VLDLLDL血浆中烟酸（nicotinicacid)调血脂的作用机制药理学卫生部“十二五”规划教材Ⅱ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型高脂血症。适用于脂质三联症（LDL高、TG高、HDL低）药理学卫生部“十二五”规划教材1.颜面潮红、皮肤瘙痒，预先服用阿司匹林可减轻。2.高血糖及高尿酸血症。3.胃肠刺激症状，餐时或餐后服用可以减轻。药理学卫生部“十二五”规划教材氯贝丁酯（氯贝特）不良反应多，不降低冠心病的病死率。吉非贝齐非诺贝特苯扎贝特药理学卫生部“十二五”规划教材主要通过激活过氧化物酶体增殖体激活受体α（peroxisomeproliferatoractivatedreceptor-α，PPAR-α）影响脂质代谢，明显降低血浆TG、VLDL，中度降低TC和LDL，升高HDL。药理学卫生部“十二五”规划教材1.降低血浆中TG、VLDL的含量增加脂蛋白脂酶（LPL）活性，促进血中TG，VLDL分解，减少肝脏合成TG，从而使血中VLDL及TG清除或移走增加。加速VLDL的分解，减少VLDL的合成,减少FA进入肝。2.HDL升高3.抗血小板聚集药理学卫生部“十二五”规划教材Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型高脂血症对Ⅲ型(家族性异常β脂蛋白血症)疗效更好2型糖尿病的高脂血症药理学卫生部“十二五”规划教材1.消化道反应2.肌病不常见，但很严重（横纹肌溶解），会出现肌蛋白尿和急性肾功能衰竭。与他汀类药联合应用，可能增加肌病的发生。药理学卫生部“十二五”规划教材是新型调血脂药，通过抑制小肠黏膜上皮细胞胆固醇吸收而降低TC和LDL，主要作为他汀类药物反应不足时的补充应用。五、胆固醇吸收药依泽替米贝（ezetimibe，依折麦布）药理学卫生部“十二五”规划教材第二节抗动脉粥样硬化药药理学卫生部“十二五”规划教材【药理作用及应用】人工合成的亲脂性抗氧化剂1.降低血管内皮细胞摄取OX-LDL能力，抑制OX-LDL的形成。2.亲脂性强，一次用药后可在脂肪组织保留数月。可与其他调脂药合用治疗各型高胆固醇血症。一、抗氧化药普罗布考(probucol,丙丁酚）【不良反应】1.胃肠道刺激症状；2.偶见嗜酸性粒细胞增多，血管神经性水肿；3.可发生心电图异常，故心律失常患者不用。药理学卫生部“十二五”规划教材n-3型多烯脂肪酸两大类n-6型多烯脂肪酸EPADHA（二十碳五烯酸）（二十二碳六烯酸）二、多烯脂肪酸类(polyunsaturatedfattyacids,PUFAs)药理学卫生部“十二五”规划教材n-3类药物使血浆TG、VLDL、TC和LDL下降，HDL升高；也有抑制血小板聚集、使全血粘度下降、抑制血管平滑肌向内膜增殖和舒张血管等作用。上述作用均有利于防治AS。药理学卫生部“十二五”规划教材三、多糖类硫酸肝素、硫酸皮肤素、硫酸软骨素等保护血管内皮细胞，阻止血管平滑肌细胞转移和增殖。临床主要用于预防AS和血管再造术后的再狭窄。药理学卫生部“十二五”规划教材病案：62岁男性患者。常规体检时发现血脂异常。既往高血压病史十多年，最高达165/105mmHg，服用氯沙坦控制在正常范围内，有吸烟史（40年），无其他疾病，无早发冠心病家族史。体查：BP135/85mmHg，心肺无异常。实验室检查：TC：260mg/dl,LDL：203mg/dl,HDL：48mg/dl，TG：101mg/dl。血糖、肝肾功能正常。诊断：高脂血症，高血压2级。案例分析药理学卫生部“十二五”规划教材分析：该患者有三项冠心病危险因素：45岁以上男性，高血压，吸烟史。应改善生活方式并接受药物治疗。使用他汀类药物（辛伐他汀40mg/日或阿托伐他汀20mg/日）能使LDL降低40%，达到LDL-C低于130mg/dl的治疗目标。药理学卫生部“十二五”规划教材1.常用调血脂药对脂质代谢影响的作用靶点在哪里？参考答案调血脂药主要通过以下靶点改善血脂异常：（1）降低脂蛋白的生成，如他汀类和胆固醇吸收抑制剂可减少胆固醇而使脂蛋白生成减少；（2）增加血浆脂蛋白的代谢，如贝特类加速CM和VLDL的清除；（3）增加胆固醇的清除，如胆酸螯合剂抑制胆汁酸的肝肠循环，促使肝胆汁酸合成增加而消耗胆固醇。思考题药理学卫生部“十二五”规划教材2.主要降低TC和LDL的药物有哪些？其作用机制是什么？参考答案主要降低TC和LDL的药物有他汀类和胆酸螯合剂。他汀类的作用机制是抑制HMG-CoA还原酶使肝脏胆固醇的合成减少；胆酸螯合剂的作用机制是在肠道通过离子交换与胆汁酸结合后，阻滞胆汁酸在肠道的重吸收，将排空肝胆汁酸储存，促使肝胆汁酸合成增加而消耗胆固醇。两类药物均使肝脏胆固醇减少，刺激肝细胞表面LDL受体产生，而增加LDL的清除，使血浆LDL水平降低。思考题