抗生素的临床合理应用中国医学科学院 中国协和医科大学北京协和医

抗生素的临床合理应用中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院王爱霞抗生素在各领域内应用：除医学外涉及农、林、牧、副（禽类）、渔均在应用抗生素，有些是治疗但绝大部分是预防。如防止细菌、病毒、和昆虫的繁殖，影响动植物的生长，直接影响经济的收获。少量有限的应用是有益的，但大量广泛的用带来的后果不堪设想。如BMJ报道鲑鱼池塘内一英亩放50-60kg，可造成长期危害。另外我国出口的蟹等因抗生素超标而被退回。此外在人体内进食含抗生素的肉（鸡鸭鱼肉）进入畅内释放抗生素使肠腔内的细菌，不断因抗生素的刺激产生耐药性，导致临床用药无效。目前抗生素应用状况：应用范围应用类型有疑问的应用人类用（50%）医院20%20%-50%不需要社区80%农业用（50%）治疗性20%40%-80%高度怀疑预防或促生长80%（BMJ1998;317:609）抗生素滥用的后果：1、耐药性-耐药基因的传播2、实验失败用市售鸡蛋不能获培养结果3、经济损失大量产品退回消毁4、归罪于医师病人化了高昂医疗费用未能挽救生命，表现在G(-)、G(+)、结核杆菌耐药5、真菌感染迅速增加临床诊治难度大6、影响机体免疫功能细菌耐药机制：1、降低细菌胞膜的通透性或改变porin通道2、产霉使抗生素灭活--产内酰胺酶、AG灭活酶等3、变抗生素的靶位--PBP、DNA旋转酶、RNA多聚酶4、使抗生素泵出增加--细胞膜上的改变严重感染患者的抗生素选用•对非发酵菌，如绿脓等，先使用喹诺酮类药物，可以使细胞膜及其通透性发生改变，抗生素进入细菌菌体内减少，泵出增加，这种现象可以影响其他抗生素的使用，也产生耐药。•头孢三代的使用可以诱导ESBL的产生，而头孢四代相对少些。•伊米培南和美罗培南长期大剂量使用可诱发真菌感染。•应用抗生素以前，必须要有痰、分泌物、血等送检做培养，以便日后更改抗生素。严重感染患者的抗生素选用•必须Appropriate和Adequate•Appropriate合适的抗生素是指所分离的细菌对该抗生素敏感的。•Adequate是指不仅敏感而且剂量要足够例如：•伊米培南1gq8h,0.5q6hIV美洛培南1gq6-8hIV•环丙沙星400mgq8h左氧氟沙星750mgQD•万古15mg/kgq12h利乃唑酮600mgq12h•头胞他定2gq8h头胞吡肟2gq8-12h•阿米卡星20mg/kg/d抗生素的作用机制•1.阻断细胞壁的合成3.损伤细胞浆膜影响通透性•如B内酰胺类、万古、如多粘菌素、两性霉素和制•杆菌肽霉菌素••••5.阻断RNA2..阻断核糖体蛋白合成•DNA的合成4.影响叶酸代谢如氨基糖苷类、四环•喹诺酮类、利福平如磺胺类、异菸肼、素、红和氯霉素•阿糖腺苷、新生霉素、甲硝唑乙胺丁醇•••内酰胺类RCONHRCONHRCONHRCONHOOOOCO2CO2CH2RCH2RSSBLCH3CH3CH3CH3CO2CO2青霉素头孢菌素••影响内酰胺类抗生素的因素•1.抗生素的浓度•2.抗生素透过细胞膜的能力•3.对酶作用的抵抗力•4.对靶酶的亲和力B内酰胺酶肽糖层细胞浆膜层青霉素结合蛋白革蓝阳性菌的结构革兰阴性菌的结构Porin通道细胞壁内酰胺酶肽糖层细胞膜层青霉素结合蛋白内酰胺类抗生素的给药方法•A.头孢唑啉B.头孢唑啉C.头孢唑啉•2gIV小壶入2g+5%葡糖液100mlIV1h2g+5%葡糖液500mliv滴•浓•度•时间•间隔时间:Tid9-3-9•Q8h9-5-1•Q12h9-9(对半衰期长的)•预防给药:•手术前一小时,值麻醉诱导时给头孢唑啉1-2g,•必要时术中或术后再加1g,预防给药要和治疗•用药有区别,预防可只给一次药,而治疗用药•需连续给药,按Q8h或Q6H一.各种内酰胺类抗生素1.青霉素类2.头孢菌素类3.头霉素4.内酰胺酶抑制剂5.其他1.青霉素类•口服:青霉素VK,羟胺苄青霉素•注射:青霉素G:剂量160-960万U/日,个别脑膜炎用量可1000万U/日,要分次给,每次500万U,主要用于G(+)菌.•新青II:(苯甲异恶唑青霉素)剂量4-8g/日•氨苄青霉素:剂量4-12g/日•氧哌嗪青霉素:剂量4-8g/日,已替代了羧苄和磺苄青霉素,对G(-)杆菌,绿脓杆菌和厌氧菌有效,但对产酶金葡菌无效.2.头孢菌素类•口服:头孢菌素羟胺苄(cefadroxil)头孢胺苄(cefalexin)头孢拉丁(cephradine)头孢克洛(cefaclor),希刻劳头孢呋辛酯(cefuroximeaxetil)头孢丙烯(cefprozil)头孢克肟(cefixime)头孢布烯(ceftibuten)注射剂•第一代头孢菌素:主要针对G(+)球菌•头孢唑啉(cefazolin)•头孢拉丁(cephradine)•第二代头孢菌素:对G(+)球菌和G(-)杆菌均有效，但•对G(-)杆菌不如第三代头孢菌素•头孢孟多(cefamandol)•头孢呋辛(cefuroxime)•头孢噻乙胺唑(cefotiam)•第三代头孢菌素：主要针对G(-)杆菌•头孢哌酮(cefoperazone)主要由胆道排泄(80%)•头孢噻肟(cefotaxime)代谢产物对G(+)菌有效•头孢唑肟(ceftizoxime)对G(-)杆菌杀菌作用强•头孢曲松(ceftriaxone)半衰期长达８小时•头孢他定(ceftazidime)对绿脓杆菌效果明显•头孢地嗪(cefodizime)有提高细胞免疫功能•头孢甲肟(cefmenoxime)蛋白结合力高(77-85%)，主要由肾排泄•头孢匹胺(cefpiramide)对绿脓杆菌作用同头孢哌酮，半衰期为4-5h,24h尿中排出22.5%,粪中排出0-36.9%•第四代头孢菌素：•头孢吡肟（Cefepime）对多种B内酰酶稳定，抗菌活性较第三代头孢菌素强，t1/2为1.2-1.7h,80-92%由肾排出，蛋白结合力为5-10%.•头孢匹罗（cefpirome)与三代头孢菌素比抗菌谱广，对G(+)球菌作用强，对某些染色体介导的B内酰胺酶较稳定,t1/2为２h,80-90%由肾排出,•头孢克丁（cefclidin)对绿脓杆菌较头孢他定强4-16倍，对大多数肠杆菌科细菌较三代强，对各种B内酰胺酶高度稳定.3）头霉素•是由头霉素（CephamycinC)经半合成而得的一类抗生素，其结构上和头孢菌素有区别。•1.头孢西丁(cefoxotin)•2.头孢美唑（Cefmetazon)•3.头孢米诺(Cefminoxine)•4.头孢拉他（Moxilactam)相当于二代头孢相当于三代头孢4）内酰胺酶抑制剂•舒巴坦（sulbactam):•优立新（unasyn):是氨苄青霉素和舒巴坦的合剂，比例为2:1，750mg的•优立新含氨苄500mg和舒巴坦250mg•舒普深（sulperazon)：头孢哌酮0.5g和舒巴坦0.5g以1:1的合剂•棒酸(clavulanicacid):•安灭菌(augmentin):是羟氨苄青霉素250mg和棒酸125mg2:1的合剂•力百汀注射剂0.6g是阿莫西林0.5g加棒酸0.1g的合剂•特美汀(timentin):是替卡西林(ticarcillin)3g和棒酸0.1-0.2g的合剂•他唑巴坦(tazobactam)：•他唑新(tazocin)是他唑巴坦和哌拉西林以1:8合剂5）其他内酰胺类•1.伊米培南（Imipenem)又名泰能，要和cilastatin以1：1组成，减少对肾毒性，对G(+)菌、肠杆菌科、绿脓杆菌、厌氧菌均有较强的作用，用量1-1.5g/d.•2.美洛培南（Meropenem)作用基本同泰能，对肾脱氢肽酶稳定，不良反应少。不需加西司他丁。剂量０.５－１g/d•3.帕尼培南(Panipenem)和倍他米隆（betamipron)以1：1配制的合剂，对G+、G-、需氧菌和厌氧菌均有强大的抗菌活性。•4.氨曲南（aztreonam)对肠杆菌科和绿脓杆菌作用强。二.喹诺酮类•第一代：萘丁酸、吡哌酸.主要用于泌感。•第二代：诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星左旋氧氟沙星。用于肠道感染。•第三代：司巴沙星、托氟沙星、加替沙星、格帕沙星.对肺炎球菌等革兰阳性菌活性增大。•第四代：曲伐沙星、莫西沙星、克林沙星Du68090对革兰阳性菌和厌氧菌具强的活性大喹诺酮类的适应证1.最适合用于肠道感染：如伤寒、痢疾、霍乱。2.对布氏杆菌、军团菌、结核杆菌也有效3.对绿脓杆菌感染有效一、二代对革兰阳性球菌无效，对厌氧菌、奴卡菌无效，对MRSA不如万古霉素三、四代对革兰阳性球菌和厌氧菌有效喹诺酮类的不良反应1.皮疹2.胃肠道不适3.欣快感和失眠4.淤胆性肝炎5.与茶碱有相互竟争排泄6.交叉耐药性7.影响小儿软骨发育，孕妇慎用。三.大环内酯类•老的大环内酯类新的大环内酯类红霉素罗红霉素麦迪霉素甲红霉素螺旋霉素阿奇霉素白霉素地红霉素交沙霉素新大环内酯类的优点•1.半衰期长•2.胃肠道反应少•3.对肝功能影响小四.磺胺类•复方磺胺嘧啶甲唑（SMZ+TMP)•磺胺嘧啶（SD)•五.四环素•四环素•土霉素•多西环素六.氯霉素•氯霉素•七.氨基糖甙类•链霉素丁胺卡那•庆大妥布霉素•卡那萘替米星八.多肽类•万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁•九.抗结核药•异菸肼、异菸腙•乙胺丁醇•利福平、利福定、利福布丁、利福喷丁•吡嗪酰胺•卫非宁（异菸肼0.15+利福平0.3）•卫非特（异菸肼0。05+利福平0。12+吡嗪酰胺0。3）十、抗厌氧菌药•甲硝唑及替硝唑•十一、磷霉素•国内于1972年试制成功，1980年用于临床。本品具广谱抗菌作用，对葡萄球菌、大肠杆菌、志贺菌属及沙雷菌属等有较高抗菌活性。对绿脓、变形、产气、肺炎杆菌和部分厌氧菌也有一定活性，但较B内酰胺类稍差，体内的抗菌活性较体外强，由于结构的特点，与其他抗生素不产生交叉耐药性。本品口服30-40%由胃肠道吸收，半衰期1.5-2h,不良反应少。十二.抗真菌药•两性霉素B、脂质体两性霉素B•三唑类：酮康唑、咪康唑、氟康唑•伊曲康唑、伏立康唑•卡泊芬净Cancidas或Carspofungin•制霉菌素•5氟胞嘧啶十三.抗病毒药•无环鸟苷丙氧鸟苷•拉米夫定、阿糖腺苷、干扰素•抗艾滋病药：•1,NRTI-AZT、ddI、ddc、3TC、d4T、•ABC•2,NNRTI-Nevirapine、Delavirdine•Efavirenza•3,PI-IDV、RIV、SQT、NVP抗生素的不良反应•1.皮疹•2.血象的变化•3.肝功能损伤•4.肾功能损伤•5.药物热•6.软骨发育受影响•7.过敏性休克美罗培南给药时间的延长可以延长MIC16mg/L的AUC%输入时间剂量500mg1g2g0.5hr75.5％82.5％89.4％1hr76％85.1％91.2％2hr82.6％89.1％94.4％3hr87.9％93.4％96.7％用降阶梯疗法（DeEscalation）主要特点：1、早期对病原菌清楚的，直接选针对的抗生素，不需用降阶梯疗法。2、早期对病原菌不清楚的，结合本单位的常见菌选择一个广谱足量的抗生素，一旦培养阳性再进行修正。3、用广谱抗生素后2-3天，从症状、体征、化验及X光的结果可以进行调整。4、一般给药7天，对于绿脓杆菌等感染或败血症，可以延长至10－14天。5、对于严重感染的病人可以使用抗生素的联合治疗。要及时根据病情调整用药。控制抗生素滥用的方法1、明确诊断，找到病原菌再使用2、开放应用，只要存在感染就可使用3、降阶梯治疗上述方法中，方法1和方法2均不正确，应该采取方法3降阶梯治疗，这样可以有效的控制感染，防止耐药性产生，不会引起恶性循环，但必须及时调整和停用抗生素。抗生素数量不宜超过3-4个。病例讨论一：患者女性51岁因反复中上腹痛6年，来我院门诊，经纤维胃镜检查和活检诊断为低分化胃腺癌，于1993年3月8日行胃大部分切除，乃用菌必治1gq12h，共用10天体温上升达40C°，经会诊考虑为药物热，于93年3月24日停菌必治，停药二天后体温正常而出院。菌必治↑↓菌必治病例讨论二：患者女性，