抗癌新方法--光动力治疗与福大赛因

光动力治疗与福大赛因2014.3.12福大赛因临床前医学研究福大赛因光敏剂光动力治疗概述一、光动力治疗（PDT）微血管损伤与循环障碍—缺血与缺氧直接杀伤肿瘤细胞免疫反应杀伤效应三种基本作用的综合效应项目Item手术Surgery放疗Radiotherapy化疗Chemotherapy光动力PDT治疗范围广泛全身或局部全身局部副作用切除肿瘤的同时损伤正常组织，造成术后一定的后遗症和功能障碍全身或局部有放射损伤、脱发，胃肠反应、白细胞下降等恶心、呕吐、脱发、白细胞减少、抑制机体的免疫功能轻微光敏反应住院时间7～55天（平均3周）数周～数月数周～数月2～7天表1常规肿瘤治疗方法的副作用比较分类手术PDT（使用血卟啉衍生物Photofrin）治疗方式住院手术门诊内镜住院时间7～55天（平均3周）不需住院30天死亡率3.4%～17.3%无住院期死亡率4.8%～19%无并发症29%发生率（包括肺部并发症、心血管并发症、腹部脓肿、吻合口瘘、吻合口狭窄、伤口感染）光敏反应2%，4～6周康复/重返工作时间2～4个月2～3周治疗费用（美元）87,887～118,58030,000～35,000（平均average32,000）资料来源：美国ThompsonCancerSurvivalCenter表2美国食道癌手术与PDT治疗的比较PDT费用更低光动力治疗的适应症•早期癌和癌前病变可以获得根治•中晚期癌解除或缓解梗阻缩小肿瘤，赢得手术机会改善生存质量、延长生命FUZHOUUNIVERSITY8能量与底物作用3O21O2或O2－与底物作用S0S1S2S3T吸收一定波长的光发射荧光内部转换系间窜跃发射磷光产生单线态氧或发生电子转移光动力反应作用机理光动力治疗(PDT)光敏剂光氧1对正常组织的损伤小，毒性低；对不同类型癌病适应性广；可消灭隐性癌病灶；技术与设备相对简单。可保护容貌及重要器官功能；PDT的特点10光敏剂的发展第一代光敏剂：血卟啉衍生（HPD）、二血卟啉醚（DHE）和Porfimersodium（PhotofrinⅡ，也即Photofrin®）等。第二代光敏剂：大多为卟啉、卟吩类化合物的衍生物，金属酞菁、稠环醌类化合物、以及生物体内合成卟啉的原初化合物δ-氨基乙酰丙酸(ALA)等等。第三代光敏剂：在第二代光敏剂上通过共价或非共价键合引入一些具有生物特性的化学物质,如氨基酸、蛋白质(多肽、血清蛋白等)、糖、多聚体和脂质体等。理想光敏剂的几个标准：较高的化学纯度，较好的靶向性，能快速在肿瘤部位富集并且可以快速代谢，可以被穿透组织较强的光激发，无暗毒性，较小的或者没有皮肤光敏性。国内外现状国内：喜泊分（Hiporfin）重庆市华鼎现代生物制药有限责任公司血卟啉注射液(HematoporphyrineInjection)目前临床上使用的抗癌光敏剂国外：Photofrin®英国AXCAN制药公司血卟啉衍生物（HpD）(HaematoporphyrinDerivative)体内生物合成的卟啉的原始物质ALAδ-氨基乙酰丙酸(δ-aminoevulinicacid)美国、挪威批准NHNNHNOHOHOHOH治疗用激光波长：652nm开发：ScotiaQuantanova,Foscan四（间苯酚）二氢卟酚,m-THPCBiolitecPharmaltd.选择性差红光区吸收弱需严格避光缺点(m-THPC,Foscan)0123456789300400500600700800Absorption/AUWavelengh/nm652nmmTHPC(Foscan®)3004005006007008000.000.050.100.150.200.250.30AbsorbanceWavelengthnm672nm332nm目前正在进行临床研究的酞菁类抗癌光敏剂在俄罗斯激光医学国家研究中心进入最后一期临床研究。治疗用激光波长：670nmPhotosens磺化酞菁氯化铝衍生物俄罗斯莫斯科有机中间体和染料研究所（NIOPIC）NNNNNNNNAlClPhotosense(Photosens)RRRRR=H,SO3HNNNNNNNNSiOSiNOH目前I期临床研究治疗用激光波长：670nm硅酞菁衍生物美国凯斯西储大学和克利夫兰大学医院的爱尔兰癌症研究中心Pc4NNNNNNNNKO3SSO3KNNOOOOZn我国第一个Ⅰ.1类抗癌光敏剂治疗用激光波长：670nm福大赛因治疗用激光波长：670nm商品名：福大赛因(Photocyanine)通用名：舒他兰锌（Suftalanzinc)化学名：二磺酸基二邻苯二甲酰亚胺甲基酞菁锌二钾盐英文化学名：disulfonatodiphthalimidomethylphthalocyaninatozincdi-potassiumsalt汉语拼音：FUDASAIYIN分子式：C50H24N10O10S2K2Zn.8H2O（简式：ZnPcS2P2）分子量：1276.63化学结构式：获两项国家发明专利药剂量低治疗波长为670nm，对组织穿透深度较为理想稳定性好组成确定，结构明确治疗窗口大福大赛因的优点皮肤光毒性低，无需严格避光暗毒性低毒理学研究药代动力学研究一般药理学研究药效学研究其它福大赛因临床前医学研究体内抗肿瘤活性体外抗肿瘤活性药物细胞株IC50(μg/ml)喜泊分福大赛因CaEs-17（人食管癌细胞）36.085±2.312176.104±0.6087A431（人皮肤基底癌细胞）30.958±1.476381.540±6.7332HELF（人胚肺成纤维细胞）30.849±0.9299＞100ECV304（人血管内皮细胞）15.386±4.9382＞100福大赛因及喜泊分对肿瘤细胞及正常细胞的暗毒性作用＞体外细胞暗毒性IC50(g/ml)喜泊分福大赛因KB（人口腔上皮癌细胞）4.589±0.35180.058±0.0012M14（人黑色素瘤细胞）4.136±0.32700.062±0.0006MV3（人黑色素瘤细胞）3.072±0.05330.062±0.0185BGC-803（人胃癌细胞）3.345±0.21920.069±0.0012A2780（人卵巢癌细胞）2.754±0.38220.075±0.0121Ketr-3（人肾癌细胞）3.030±0.21190.075±0.0142SMMC-7721（人肝癌细胞）3.935±0.19260.079±0.0144CaEs-17（人食管癌细胞）4.241±0.42490.069±0.0036A431（人皮肤基底癌细胞）3.667±0.12850.073±0.0075HELF（人胚肺成纤维细胞）2.811±0.14970.059±0.0025ECV304（人血管内皮细胞）4.441±0.13310.075±0.0021HCT-8（人结肠癌细胞）2.964±0.27230.143±0.0806TJ905（人神经胶质瘤细胞）4.266±0.53760.321±0.0969Pc-3M（人前列腺癌细胞）3.413±0.25410.361±0.1586A549（人肺癌细胞）3.362±0.05170.380±0.0418Bel7402（人肝癌细胞）3.308±0.09250.414±0.0476体外抗肿瘤活性组别剂量（/Kg）动物数（只）体重（g）（X±SD）瘤重（X±SD）（g）抑瘤率（％）开始结束开始结束第1批♂阴性对照101020.8±1.0333.6±2.951.63±0.655溶剂对照101020.5±0.7130.1±0.991.53±0.4746.0Photofrin®20mg101020.9±1.1030.6±2.550.45±0.259*72.4福大赛因2mg101020.9±1.1031.3±2.160.48±0.187*70.61mg10920.8±0.9232.3±2.450.72±0.319*55.80.5mg101021.3±1.0633.7±1.950.92±0.249*43.6第2批♀阴性对照101019.9±0.5726.4±1.511.68±0.657溶剂对照101020.2±0.6326.7±0.951.73±0.3400Photofrin®20mg101019.8±0.7928.0±2.210.64±0.414*61.9福大赛因2mg101020.0±0.6727.1±0.880.65±0.284*61.31mg101020.0±0.9427.7±2.500.70±0.249*58.30.5mg10920.0±0.6728.3±4.841.30±0.343*22.6第3批♂阴性对照101020.3±0.6731.1±1.971.58±0.557溶剂对照101020.4±0.7028.8±2.351.69±1.0570Photofrin®20mg10920.7±0.9527.0±2.690.60±0.158*62.0福大赛因1mg101020.5±0.5330.0±2.710.53±0.323*66.50.5mg101020.4±0.7027.9±4.020.71±0.407*48.1福大赛因及Photofrin®对小鼠肝癌H22肿瘤生长抑制作用体内抗肿瘤活性组别剂量动物数(只)体重(g)瘤重抑制率(kg)开始结束开始结束（g）(%)第1批♂阴性对照10920.31.0631.31.871.680.680溶剂对照10920.40.8429.72.241.400.29216.6喜泊分50mg101020.50.9727.31.700.600.330*64.7福大赛因2mg101020.20.9228.82.150.450.227*73.21mg10920.40.8429.32.000.800.406*52.40.5mg10920.61.1329.02.871.310.42822.0第2批♀阴性对照101020.00.6727.61.781.840.836溶剂对照10920.50.9728.83.531.740.5985.4喜泊分50mg101020.40.9726.11.290.780.469*57.6福大赛因2mg10920.61.9027.62.400.490.262*73.41mg101020.30.8226.71.641.050.387*42.90.5mg10920.31.0626.42.011.390.58424.5第3批♂阴性对照101020.50.8533.03.392.320.941溶剂对照10920.70.8231.02.352.821.3970喜泊分50mg101020.20.4228.91.200.950.643*59.1福大赛因2mg101020.00.8730.01.560.540.344*76.71mg10920.20.7931.52.200.890.417*61.60.5mg101020.20.6330.42.321.460.84937.1福大赛因及喜泊分对小鼠肉瘤S180肿瘤生长抑制作用体内抗肿瘤活性组别剂量动物数(只)体重(g)瘤重抑制率(kg)开始结束开始结束（g）(%)第1批♂阴性对照101018.41.5831.92.422.861.046溶剂对照101017.41.2730.22.042.220.52222.4喜泊分50mg101018.61.1323.61.171.150.347*60.0福大赛因2mg101018.60.8227.81.871.220.244*57.01mg10916.81.1429.03.331.370.330*52..00.5mg10917.01.1529.51.431.620.653*43.0第2批♀阴性对照101017.20.7928.02.792.490.970溶剂对照101017.40.9729.03.712.160.4