癌痛治疗药物的合理选择

癌痛治疗药物的合理选择1三个阶梯用药的不同选择2阿片受体与羟考酮4确保全程无痛主要内容3奥施康定的临床优势EuropeanAssociationforPalliativeCare(EAPC)对癌痛治疗现状的评价“缓解癌痛的关键在于合理应用阿片类镇痛药物，但目前指导临床实践的证据却匮乏得令人震惊””阶梯镇痛是1986年WHO癌痛指南的核心，尽管已获全球性认可，但由于缺乏对有关证据和知识的不断更新，加之阿片类药物在可获得性方面遭遇的困难，妨碍了癌痛的有效缓解”“在癌痛治疗领域，开展随机对照研究面临着诸多困难，因此目前缺乏强有力的循证医学证据可供参考临床常用的镇痛药物非甾体抗炎药(NSAID)-COX-1抑制剂：吲哚美辛、阿司匹林、吡罗昔康等-COX-2抑制剂：对乙酰氨基酚、布洛芬、双氯芬酸、萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、赛洛昔布等中枢镇痛药：曲马多阿片类药：可待因、吗啡、羟考酮、芬太尼、氢吗啡酮、盐酸二氢埃托啡、美沙酮、哌替啶、丁丙诺啡其他辅助用药-皮质激素类药物：强的松、强的松龙、氟美松-抗惊厥药物：卡马西平、加巴喷丁-三环类抗抑郁药：阿米替林、丙咪嗪、多虑平(多赛平)、氯丙咪嗪等药物止痛治疗原则(WHO癌痛三阶梯止痛治疗指南)123阿片类药物-控缓释剂型-即释剂型+NSAIDs+辅助用药难治性疼痛脊柱/硬膜外阿片类药物±可乐定±局部麻醉剂选择性的神经阻滞神经损毁术氯胺酮TotalSedation对乙酰氨基酚阿司匹林/NSAIDs±辅助用药针对不同患者的“三阶梯”止痛治疗新设想FinePG.AnesthAnalg2005;100:183-8.轻到中度疼痛中到重度疼痛或疼痛没有得到控制第一阶梯(轻度癌痛)用药规律口服对乙酰氨基酚或其它NSAIDs可配合使用第二阶梯药物(弱/强阿片类药物)-可待因-曲马多-羟考酮-羟可酮-氢吗啡酮也可使用低剂量强阿片类药物药名剂量日限量阿司匹林500-1000mg/4-6h6g对乙酰氨基酚650-1000mg/6h2g布洛芬400-500mg/6h3.2g双氯芬酸25-100mg/6h舒林酸150-200mg/12h400mg非诺洛芬200-400g/4-6h3.2g意施丁25-75mg/12h200mg非甾体类药物有封顶效应，即有日限量，再增加剂量不会增加疗效反而增加副反应因此如果疼痛继续加重，需要换用或加用阿片类药物NSAIDs镇痛剂量的天花板效应NSAIDs的胃肠道副作用英国COX1抑制剂导致消化道出血每年2000人内镜下消化道溃疡症状性溃疡出血性溃疡美国250000名连续两个月使用NSAIDs的报告致死性出血性溃疡20%1/701/1501/1200NSAIDs的心血管副作用NSAIDs增加患者发生心血管事件(如心脏病发作和中风)的相对危险性尽量小剂量、短疗程应用，严密追踪观察美国FDA对长期应用NSAIDs，尤其是在老年和高危病人的使用以及对COX2抑制剂的心血管反应提出警告，并规定对所有该类药物需加黑框警告对乙酰氨基酚的肝毒性警惕迟发型肝脏毒性及胆汁淤积即时和延时两种肝损害，延时危害更大、更易被忽略通常发生在连续应用、剂量大于2-4g/日或原有肝功能损害者建议处方：-成人常用量：0.3-0.6g/次，每4小时1次，4次/日，不宜超过2g/日退热疗程一般不超过5天，镇痛不宜超过10天-儿童常用量：口服，按体重10-15mg/kg/次或按体表面积1.5g/m2/次，1次/4-6小时；12岁以下的小儿不超过5次/24小时。疗程不超过5天第二阶梯用药适宜人群：-轻至中度疼痛患者-规律口服对乙酰氨基酚或其它非甾体类抗炎药疼痛仍控制不佳NSAID类药物联合第二阶梯药物(可待因、曲马多)：不增加副作用的基础上提高镇痛效果低剂量第三阶梯药物(如吗啡或羟考酮)也可作为第二阶梯的替代药物强阿片类药物前移LancetOncol.2012;13:e58-68.特点和建议可待因仅为2阶梯阿片类药物：单独或与对乙酰氨基酚联合使用；不推荐日剂量≥360mg曲马多仅为2阶梯阿片类药物：单独或与对乙酰氨基酚联合使用；不推荐日剂量≥400mg氢可酮仅为2阶梯阿片类药物：某些国家用于替代可待因羟考酮低剂量(eg，≤20mg/d)单独或与对乙酰氨基酚联合使用时为2阶梯阿片类药物吗啡低剂量(eg，≤30mg/d)使用时为2阶梯阿片类药物氢吗啡酮低剂量(eg，≤4mg/d)使用时为2阶梯阿片类药物*最初定义为弱阿片类药物WHO-2阶梯阿片类药物*用于未使用过阿片类药物的中度癌痛患者目前的欧洲共识第三阶梯用药强阿片类药物无“好坏”之分，但有适宜之别；吗啡的疗效与其它阿片类药物相比，并无特别过人之处口服吗啡、羟考酮和氢吗啡酮的镇痛效果无明显差异，均可推荐作为首选第三阶梯阿片药物用于中重度癌痛的治疗一些传统阿片类药物(羟考酮、氢吗啡酮、芬太尼、美沙酮等)，已研制了许多新剂型，在全球范围内的可获得性得到了明显改善慢性疼痛不提倡使用哌替啶弱：镇痛作用仅为吗啡的1/10长：体内代谢半衰期13-18小时短：作用时间仅2.5-3.5小时易产生流弊代谢产物去甲哌替啶很弱，毒性增强了1倍，主要为-轻者：烦躁、焦虑、肌颤、抽搐—全身-重者：癫痫大发作—中枢-心脏：致命性正性频率：心率加快负性肌力：心肌收缩减弱，体位性低血压长期使用对人体危害严重不符合三阶梯止痛原则不符合全球麻醉药品消耗潮流严防流弊为什么不推荐长期使用即释吗啡？NCCN成人癌痛指南指出：24小时剂量稳定后，尽早选用控缓释的阿片药物来控制慢性疼痛缓释药物治疗癌痛比即释药物服用更方便，不良反应更低，睡眠质量改善更明显即释吗啡仅用于初始24小时滴定和爆发痛的治疗，根据“3-3标准”，应减少爆发痛给药次数，增加基础用药剂量配角抢戏变主角贴剂(芬太尼)不宜首选影响因素较多，不易掌控，如：个体差异、皮下脂肪的厚薄等，疗效受到影响NCCN成人癌痛指南警示发热、用热灯或电热毯加热，会加速芬太尼贴剂的释放不作为首选只能用于阿片耐受患者(二线)不能口服者可作为首选(一线)缓慢起效不易调整剂量芬太尼贴剂的欠缺易脱落，出汗、洗浴需小心皮肤过敏—红、肿、痒需要标记时间芬太尼贴剂只能用于阿片类药物耐受的情况，对不能口服者应作为首选口服吗啡日剂量≥60mg/日，或口服羟考酮：≥30mg/日，或其它剂量相当的阿片类药物，至少一周或更长时间FDAislookingintoreportsofdeathandotherserioussideeffectsfromoverdosesofthenarcoticfentanylinpatientsusingthefentanyltransdermalskinpatchesforpaincontrol.Directionsforusingthefentanylskinpatchmustbefollowedexactlytopreventdeathorotherseveresideeffectsthatcanhappenfromusingtoomuch(overdosing)fentanyl.1.芬太尼透皮贴剂英文说明书2.Volume2,lssue2September2008fromMHRAandCHM芬太尼贴剂的定位最佳镇痛药的选择取决于1.疼痛强度2.现行的镇痛治疗3.伴随疾病常用阿片类药物阿片类药物转换：镇痛和副作用之间更好的平衡不推荐用于癌痛的药物若副作用明显，可更换为等效剂量的其他阿片类药物口服和肠外途径给药之间转换时，必须考虑相对效能，以免造成过量或剂量不足吗啡羟考酮氢吗啡酮芬太尼Ⅹ丙氧氨酚Ⅹ哌替啶Ⅹ混合激动-拮抗剂(地佐辛)Ⅹ部分激动剂Ⅹ安慰剂NCCN指南：合理选择阿片类药物卫生部办公厅文件：GPM——阿片类镇痛药物的使用方法短效阿片类：吗啡即释片长效阿片类：吗啡缓释片、羟考酮缓释片、芬太尼透皮贴剂等慢性癌痛治疗，阿片受体激动剂类药物维持用阿片类药首选口服给药途径，有明确指征时可选用透皮吸收给药，合并临时皮下注射，必要时可自控镇痛给药卫生部办公厅文件.卫办医政发[2011]161号1三个阶梯用药的不同选择2阿片受体与羟考酮4确保全程无痛主要内容3奥施康定的临床优势药物受体类型μκδ吗啡+++++羟考酮++++++芬太尼+++++美沙酮+++-+++哌替啶+--羟考酮对κ受体作用更强羟考酮临床应用可能的优势羟考酮和吗啡通过作用于阿片不同受体的强度差异(K)，产生各自不同的抗伤害效应Nielsenetal2000缺乏人体实验数据可能因为羟考酮作用于K受体的程度与吗啡有差异吗啡耐受大鼠羟考酮耐受大鼠羟考酮：效果很好吗啡：作用不明显内脏痛的特点及性质弥散牵涉痛：内脏痛的独特表现，是中枢痛觉加工使疼痛范围扩展的结果，是中枢神经系统敏化的重要临床指标敏化(放大)作用：外周损伤后逆行导致中枢神经有所改变，使传入信号强度比实际大得多钝痛或绞痛：周围脏器肿瘤浸润或空腔脏器扩张引起内脏伤害性疼痛部位不确切，性质难描述：部分患者(老人、儿童等特殊群体)对疼痛与不适区分困难受情感及植物神经功能障碍的影响加重因素：内脏炎症加重患处及邻近组织的疼痛反应к受体在内脏痛中地位非常重要，尤其在周围神经，缺乏к受体的小鼠易患肠炎外周к受体激动剂显效，不引起中枢样的不良反应к受体激动剂不会抑制肠道蠕动或引起便秘к受体激动剂在急性炎症时，几乎不损伤胃粘膜，还有很好的保护作用，优于μ受体激动剂к受体在慢性内脏炎症时较μ受体更易上调内脏痛与к受体关系密切NCCN：羟考酮对神经病理痛的镇痛作用与炎症有关的疼痛试用NSAIDs或糖皮质激素不伴有肿瘤急症的骨痛神经压迫或炎症考虑NSAIDs或放疗等试用糖皮质激素预期对抗肿瘤治疗可能有效的疼痛病变试用放疗、激素或化疗神经病理性疼痛阿片类药物无法充分缓解：试用抗抑郁/惊厥药和局部药物合理剂量试用2-3周后结果不理想：考虑疼痛科转诊/疼痛专科医师会诊或求助于麻醉师/神经外科医师羟考酮对神经病理性疼痛具有独特的镇痛作用奥施康定®有效缓解中重度癌性神经病理痛AntonioGatti,etal.EurNeurol2009;61:129-37.奥施康定联合普瑞巴林治疗中重度癌性神经病理痛疗效显著，平均NRS值比治疗前降低了80%，且两药的平均剂量分别减少22%和51%奥施康定组普瑞巴林组治疗后NRS值变化研究结束时各组药物剂量变化普瑞巴林组联合治疗组NRS平均值奥施康定组p0.003p0.001010020030022%51%联合治疗组平均剂量(mg/天)治疗时间(天)0714212835567590100意大利11所疼痛治疗病房409例中重度神经病理痛癌症患者(≥6个月)疗效和安全性研究联合优势1三个阶梯用药的不同选择2阿片受体与羟考酮4确保全程无痛主要内容3奥施康定的临床优势2012欧洲癌痛的阿片类药物镇痛指南：低剂量第三阶梯药物(如吗啡或羟考酮)可作为第二阶梯的替代药物奥施康定适应症：用于缓解持续的中度至重度疼痛-强效：作用明显-持续：从中度疼痛开始无需中途换药-广谱：对神经病理性疼痛具有独特的镇痛作用-舒适：与阿片类药物复合制剂(如氨酚羟考酮)相比•镇痛治疗同时，改善睡眠，提高生活质量，患者依从性好•单一阿片制剂，不会产生肝、肾，造血系统等器官器质性损害，不影响重要脏器功能，不影响癌症患者继续相应的放化疗治疗AcroContin®缓释技术：药物双相释放约38%的药物快速释放，快速起效约62%的药物缓慢释放，持久镇痛盐酸羟考酮AcroContin®技术奥施康定®片MandemaJwetal.BrJPharmacol1996;42:747-56奥施康定®血药浓度更平稳MandemaJwetal.BrJPharmacol1996;42:747-56即释型药物普通控释型药物奥施康定®(采用AcroContin®技术)血药浓度小时MandemaJWetal.BrJPharmacol1996;42:74