药品质量的研究与控制-张哲峰XXXX11

药品质量的研究与控制基于QBD的基本策略与关键问题张哲峰2015年11月北京药品质量---保证药品安全性和有效性的内在品质与要求。质量研究与控制---研究确定药品关键质量属性（CQAs），论证、揭示药品安全性、有效性和质量可控性的技术指标体系；研究求证CQAs的取决因素（CMA、CPP）及其相互关联性；基于上述基础制定质量控制策略。药品质量的保证还要靠遵循GMP、生产工艺、原材料和生产过程的控制、稳定性研究等。质量标准的终点控制和生产过程控制相结合。质量源于设计过程决定质量检验揭示品质ICHQ6AICHQ1A质量药品质量----CMC研究的核心药品质量API工艺设计与研究结构与特性研究包材与稳定性研究质量标准设计与研究处方工艺设计与研究药品质控模式的变迁QbTQbDQbC质量源于检测批准的工艺规程质量标准质量源于设计质量源于控制批准的工艺规程质量标准过程控制工艺验证从QbT到QbD的转移传统研发方法QbD研发方法质量保证基于测定和检查大量申报数据，但关联性差，缺乏全局观质量标准基于“批历史”“冻结的工艺”，难以变更强调重现性，往往避免或忽略变化因素质量设计到处方和工艺中，基于科学理解认知和风险管理大量申报数据，但含有大量的知识，表明对产品和工艺的认知质量标准基于对产品安全有效性的要求设计空间带来灵活的工艺，允许继续改进强调耐受性，理解并控制变化因素基于科学和风险的药品质控理念---质量控制的三大要素•以预先设定的QTPP为研发起点，在确定产品CQA基础上，基于风险评估和实验研究确定CMA和CPP，进而建立能满足产品性质且工艺稳健的控制策略，并实施产品和工艺的生命周期管理和持续改进。•QbD理念强调质量的风险管理，将质控提前至研发阶段，较传统的QbT系统更为主动有效，更有利于药品质量的持续改进！质量源于设计质量风险管理药品质量体系药品研发的重点关注---质量控制的关键要素？关键质量属性的决定要素关键工艺步骤与工艺参数关键试剂、关键物料“设计空间”关键辅料……相同的化学结构相同的临床疗效结构相同，是否质量相同？求证“一致”，确保“一致”，始终“一致”不仅仅求证与原研药的“一致”，更要关注如何始终确保“一致”。对产品和工艺的深刻理解、设计和控制策略。明确关键物料属性、关键工艺参数以及潜在的高风险变量理解工艺变异的主要来源并加以控制…质量控制不是孤立模块，将质量控制和风险管理结合到对产品和工艺的深刻理解中，促进产品和工艺的评估、控制和持续改进。质量控制重心的战略转移质量检测与标准产品与工艺本讲内容结构API与工艺设计与研究质量控制标准设计与研究处方工艺设计与研究•API生产工艺的研究与控制•----药品质量控制的源头和基础API生产工艺3.2.S.2生产信息3.2.S.2.1生产商3.2.S.2.2生产工艺和过程控制3.2.S.2.3物料控制3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制3.2.S.2.5工艺验证和评价3.2.S.2.6生产工艺的开发FDA的QbR基于QbD的重点问题：1.起始物料及其选择依据是什么？如何控制起始物料质量和或合成物/原料的变化，以减少对原料药质量的影响？2.起始物料的CMA及质量标准是什么？这些标准是如何确立的？3.关键物料是什么？是如何影响最终原料药质量的？关键物料的质量标准及其制定依据是什么？4.关键工艺参数（CPPs）是什么？这些关键工艺参数是如何确定的以及如何与原料药质量相联系？5.中间过程控制（IPCs）/检测有关的分析方法和每个控制点的可接受标准是什么？6.中间体的质量标准是什么？相关项目及限度确定的依据以及如何影响原料药质量？7.有什么研发和放大信息用以支持商业化工艺和控制策略？摘自：FDA---QbRICH-Q11：API研发五要素识别API-CQA选择合适的生产工艺识别可能影响API-CQA的物料属性和工艺参数确定物料属性和工艺参数与CQA之间的关系建立合适的控制策略质量控制的关键要素CMACQAs输入输出CPPs•起始原料的选择与控制•关键物料与关键中间体控制•关键工艺步骤和参数•杂质来源与去向分析•工艺放大与验证•控制策略工艺过程•核心问题与重点讨论•（一）源头控制：起始原料的选择与控制•主要观点：•杂质从非GMP生产步骤引入到API，而常规分析测试不能充分检测，可能导致较大风险。•在GMP条件下合成步骤越少，对API造成的风险越高。•控制策略、GMP条件是控制风险的重要措施，不可相互替代。•起始物料、中间体和API质量标准•反应参数（化学计量、温度、pH、反应时间）•中间控制、放行测试•GMP条件下操作……•没有充分的科学理由，一般不接受较短生产工艺的申请。•起始物料---基本条件：•是药物活性物质的重要结构片段，一般原料药主结构形成之前的化合物。•对API最终分子结构有贡献的物料，工艺中所用的试剂、催化剂等不属此列，也不能理解为与API结构相近的物料，如较高级的中间体等•可作为商品购买，市场上至少有2-3家以上的生产商供应。自制或定制的除外•商业化可获得化学品通常是指作为已存在、除API起始物料的用途外，非制药行业市场专用商品；需证明商业可获得起始物料的质量足以满足API生产使用要求。•其名称、化学结构、理化性质和杂质情况在化学文献中均有明确描述•起始原料---选择原则•质量第一原则：不能因环保或经济等原因而忽略质量风险，对质量有重大影响的步骤自行生产与掌控。•杂质可控原则：影响API杂质谱的生产步骤应放在API工艺中。应根据起始原料工艺与结构的复杂性、后续工艺对起始原料所含杂质的清除能力等选择合适的起始原料。•有些情况下，需对起始物料进行额外精制，以保证商业获得的起始物料质量稳定性---应将精制步骤包括在API生产工艺中，并提供进厂起始物料和精制后的起始物料的质量标准及其制定的依据。•杂质谱变化•全程质控原则：供应商的资质（应有完善的生产与质量控制体系），如共线与清洗验证）与良好的沟通合作（如工艺或过程控制有变化），应及时告知原料药生产厂，以便及时进行必要的变更研究）是保证原料药质量的关键之一。•起始原料---合理性论证•评估分析起始原料杂质谱—异构体、共存物、基因毒性杂质•说明分析方法检测起始原料中杂质的能力非常关键的分析方法•说明在后续工艺步骤中，杂质及其衍生物的去向和能否得到有效的清楚与控制数据、措施•论述起始原料的质量标准是如何与控制策略一起确保API质量的根据起始物中出现杂质的来源、去向和清除情况建立可接受标准：包括已知、未知和总杂质（包括基因毒性）的检验方法、可接受标准，必要时，合成中所用溶剂、试验和催化剂及其限度。•如果起始原料生产中某合成步骤被认为是关键的，并接近API（合成步骤数）或对杂质谱有影响，则应考虑重新定义起始原料将其移至较前的步骤，并须考虑整个合成路线和控制策略：如果发酵步骤或提取步骤被认为是很关键，应该在GMP条件下操作。•起始原料的控制•依据起始物料生产工艺进行相应的杂质分析，对高风险杂质在后续反应中的变化、清楚、残留以及对终产品质量和后续反应的影响进行系统清晰的分析：•针对高风险杂质制定针对性控制措施：精确控制、控制措施（必要的精制措施）…•科学可行的质量控制（项目、方法和限度及其依据和验证）。应制订起始物料各特定杂质、任一单个杂质与总杂质的合理限度，并说明依据。关联性研究、杂质最高承受量…•对起始原料供应商进行严格的供应商审计和技术约定，以保证其确实有能力始终按照约定的工艺与GMP的相关要求（包括共线生产、清洗验证、反应物料的回收再利用等方面）下生产出符合要求的起始原料•（二）过程控制—关键工艺步骤和参数、关键中间体•主要观点：•关键工艺步骤和参数的确认和控制是API质量过程控制的重点内容和关键措施。QbD的重要元素•基于对整个制备工艺的比较全面、深入理解。•基于科学知识和风险管理；•确认工艺变化的潜在源头；•基于既有知识和风险评估工具确认可能会对API质量产生最大影响的物料属性及工艺参数；•设计并研究（机理/反应动力学分析、单/多变量试验设计、模拟、建模）以确定物料属性、工艺参数、中间体质量与API-CQAs之间的关系；•对数据进行分析与评估，设定合适的范围，包括必要时建立设计空间。•关键步骤：一般认为，对API质量或工艺过程影响明显、较难控制的步骤为“关键步骤”。•涉及关键杂质的形成和/或清除步骤—不仅包括化学反应步骤，也包括后处理、分相和结晶步骤。•引入API特征关键结构的步骤，例如关键基团或立体化学结构•立体化学、温度、pH或其它变更化对原料药质量至关重要的步骤•采用或产生基因毒性化合物的步骤•采用一类溶剂和/或有毒金属的步骤•多试剂、催化剂、溶剂等多个变量会影响反应结果的复杂步骤•最终纯化步骤•关键工艺参数（CPPs）：某工艺参数的变化会对关键质量属性产生明显影响，需设定在一特定较窄范围内予以监控，方可确保能生产出预期质量的产品。•关键工艺参数的指定基于风险的考虑，通过质量风险分析界定。有较高风险水平的工艺参数通常被指定为关键工艺参数。•关键工艺参数对API的CQAs产生重要影响，且具有较大的控制难度；•如果生产操作中，生产工艺的正常操作范围（NORs）与经证实的可接受范围（PRA）接近，则可能被界定为关键工艺参数。关键工艺参数范围的确定temperatureCoversionto11+12SelectivityFor1130℃15%91%40℃46%87%50℃65%88%60℃82%96%70℃79%96%80℃54%97%MoleratioH2O2：10Coversionto11+12SelectivityFor111：168%8%2:175%89.3%2.1:178%95.9%2.2:182%96.3%2.5:184%96%•关键工艺参数范围的确定•水分和回流时间对中间体F降解的影响参数范围：水分不超过1.0%；回流时间1.5-4h关键中间体：难以控制，且对后续反应或API质量有明显影响的中间体。进行充分有效的控制，方可确保能生产出预期质量的产品。关键工艺步骤形成的中间体。包含高风险杂质或难以去除杂质的中间体—建议在重点杂质来源和去向分析的基础上，增加相关特定杂质的控制，并依据检测数据与API质量的关联性研究确定合理限度。中间体杂质最高承受量形成API重要结构特征（如手性中心）工艺步骤的中间体、光学纯度、空间构型等……（三）终点控制与系统控制—API的工艺控制策略主要观点：应根据风险评估的结果和API质量要求来制定合适的质量控制策略。API工艺控制策略一般至少包括：对物料属性的控制起始物料、关键物料对工艺过程的控制关键工艺步骤及参数对关键中间体的控制项目、方法与限度对API成品的控制关键质量属性控制策略应保证原料药CQA处于适当范围、限度或分布内。CQA可以：订入质量标准，并通过最终放行检验确认；订入质量标准，并可通过上游控制进行确认（如实时放行检验）。不订入质量标准，但通过上游控制来提供保证。标准与措施的有效组合杂质是关键质量属性之一，工艺研究要结合控制策略确定对产品质量有显著影响的杂质基本思路根据具体工艺、起始物料及各中间体基本结构和反应原理，初步勾画出产品的杂质谱；根据杂质安全性风险高低，杂质出现的难易和频率以及杂质去除的难易情况，确定杂质控制的优先级别高风险杂质、降解杂质、难以去除的杂质、难以控制的杂质…….确定杂质控制的策略、步骤和程序重点关注杂质来源分析杂质去向杂质风险分析杂质的整体控制策略杂质来源与去向分析产生机理、流程图、控制策略表……物料、中间体及成品的质控关键工艺步骤和工艺参数的识别与控制范围反应终点判断……某API生产工艺杂质控制策略杂质名称杂质类别杂质来源杂质去向及控制措施杂质A有机杂质（去氟化合物）副产物1.该杂质在工艺中最后转化为去氟化合物；2、该杂质在异丙醇中有较好的溶解性，异丙醇精制中可去除，次杂质在丙酮精制中可去除；3、CPA中间体中去氟结构杂质按限度0.1%日常监