队列研究(Cohort-Study)

《临床医学研究方法》第二章第四节1队列研究（CohortStudy）临床流行病学与循证医学教研室2某种疗法的效果某种药物的疗效某药物不良反应影响预后的因素队列研究评价治疗病因预防重要贡献循证医学B级水平证据癌症心血管病临床一、队列研究概述3研究时向：因果病例对照研究的延续前瞻研究定群研究随访研究队列研究队列（cohort）共同暴露（exposure）于某因素或具有共同特征的一组人群。非试验性研究4病人在“自然状态”下，根据某暴露因素暴露与否，将选定的研究对象分为暴露组和非暴露组，随访观察两队列疾病及预后结局（发病、治愈、药物反应、生存、死亡等），以验证假设暴露因素与研究疾病之间有无因果联系的观察分析方法。1.队列研究概念可以分为临床研究模式和病因研究模式。5常见暴露因素1：服用（曾服用）某种药物（剂量）；接受（曾接受）某种或某组治疗措施；接受（曾接受）核素、放射线检查；应用药物预防疾病或者并发症的发生；具有某些特征，如：高血压、高胆固醇心血管事件的差别；不同病情、病程、严重程度的预后比较；不同心理、营养、免疫状态的疾病结局；不同行为因素对疾病发生及预后的影响等。6常见暴露因素2：接触（曾接触）某可疑毒物或化学物质等；习惯食用（曾食用）某种（些）食物；具有某（些）行为，如：吸烟或饮酒、长期上网，长期熬夜，滥用药物等；从事某种职业，如：石棉工人、翻砂工人、高空作业、司机、教师、炊事员等。7暴露组：暴露于（接受）某因素的队列。非暴露组：未暴露于（未接受）该因素的队列。如：临床评价某种疗法或药物的效果或副作用时，在患同一种病人中：暴露组：接受该疗法或某药物的病人，非暴露组：接受其它某疗法或药物的病人。8研究对象＋－图2-4-1队列研究示意图acbd暴露与否研究时向：因果疾病及其结局人数＋＋病因研究模式：无病人群自然状态下随访观察比较a/(a+c)b/(b+d)有差异？临床研究模式：临床患者自然状态下接受某种治疗措施与否92.队列研究的人群类型（1）固定队列（fixedcohort）研究对象在固定时期或一个短时期之内进入队列并随访至终止，不加新成员。（2）动态队列（dynamiccohort）某时期确定队列后，可随时增加新的观察对象。10追踪收集资料追溯收集历史资料图2-4-2前三种队列研究方法类型继续追踪收集资料历史性队列前瞻性队列研究开始研究开始现在过去将来双向性队列3.队列研究的方法类型（1）前瞻队列（2）历史队列（3）双向队列（4）病例队列EEEEEE11追踪观察两年24例首次化疗后接受骨髓移植术的急性白血病儿21例首次化疗后复发又接受化疗的急性白血病儿急性白血病患儿9例处于缓解阶段例：Johnson等人（1981年）评价骨髓移植术治疗急性白血病的效果。存活11例死亡13例存活2例死亡19例1例处于缓解阶段现代医学认为，没有理由认为HLA与急性白血病存活有联系。两组病人生存差异完全可能是两种疗法的差异。特点：可信性强；观察时间长，定期随访；费时间、人、物力。不能随机分组EE（1）前瞻性队列（prospectivecohort）现在2年后12（2）历史性队列（historicalcohortstudy）又称回顾前瞻性研究（retrospectiveprospectivestudy）；非并行队列研究（non-concurrentcohortstudy）或数据库研究（databasestudy）。该方法暴露组和非暴露组的确定要根据过去某时期暴露于某因素情况而定。观察结局（如：发病或死亡）在研究开始时就可以从历史资料中获得。其观察时间提前，而非由果到因的观察，故该研究方法本质上属于前瞻性研究，资料收集及分析可在较短时间内完成。13紫杉醇药物释放冠脉支架雷帕霉素药物释放冠脉支架例：波士顿科学公司2006年回顾比较了应用两种冠脉支架1年期靶血管血运重建（TVR）临床结果，共1558例。TVR3.2％TVR4.4％P=0.23但在糖尿病患者中，紫杉醇支架的TVR发生率明显低于雷帕霉素支架（2.8％:8.5％），P=0.004。提示：糖尿病患者用紫杉醇支架疗效优于雷帕霉素支架。特点：时间短、省人、物力、出结果快；暴露与结局跨度时间长、偏倚大。现在1年前两种冠脉支架接受者14（3）双向性队列（ambispectivecohort）紫杉醇药物释放冠脉支架雷帕霉素药物释放冠脉支架现在1年前两种冠脉支架接受者2年后紫杉醇药物释放冠脉支架雷帕霉素药物释放冠脉支架结果15（4）病例队列研究（casecohort）该方法将队列设计和病例对照研究设计相互交叉，融合两者的优点后形成的一种设计方法。全队列按一定比例子队列（对照）R剩余者随访一定时间收集欲研究疾病结局或发病者用一定统计方法比较随访后两组资料，以探讨影响结局（疾病）发生、生存时间和预后等的因素。16资料分析时，子队列中的发病病例需要排除于子队列分析。要求病例与对照都来自于界定明确、有基线资料记录的队列，暴露史的质量较高，还可以有病例尚未发病时的实验室检验记录，而且可以省去对占绝对多数的未发病成员的暴露史调查。17表2-4-1三类队列的优缺点名称优点缺点前瞻队列（即时性）偏倚小时间长、工作量和费用大历史队列（非即时性）时间短、准确性差结果快双向队列相对弥补4.三类队列研究的优缺点185.选用不同队列研究类型的原则选择队列研究前，需根据具体情况考虑不同类型队列的优缺点。（1）选择前瞻性队列时，应重点考虑：1）应有明确的检验假设，检验的因素必须找准；2）所研究疾病的发病率或死亡率应较高，如：不低于5‰。193）应明确规定暴露因素，并且应有把握获得观察人群的暴露资料。4）应明确规定结局变量，如：发病或死亡，并且要有确定结局的简便、可靠的手段。5）应有把握获得足够的观察人群，并将其清楚地分成暴露组与非暴露组。6）大部分观察人群应能被长期随访，并取得完整可靠的资料。7）有足够的人、财、物力支持该项队列研究工作。20（2）选择历史性队列研究时，除考虑前述1）~5）点，还应考虑是否有足够量的、完整可靠的过去某段时间内有关研究对象的暴露和结局的历史记录或档案材料。如：医院的病历、个人的医疗档案、及工厂和车间的各种记录等。在具备条件的情况下，可以应用历史性队列研究设计方法。21（3）选择双向性队列研究时，应考虑：在具备进行历史队列研究的基础上，如果从暴露到现在的观察还不能满足研究的要求，需继续前瞻性观察一段时间时，则选用双向性队列研究。22二、队列研究的主要内容1.确定研究因素、分组和暴露因素分级（1）研究因素与分组的确定1）因素多为已被病例对照研究、临床经验和/或现况研究初步验证的暴露因素。对暴露因素必须有明确的规定，即定性和/或定量的规定。23如：探讨脑卒中患者急性期低血脂水平与神经损伤严重程度关系时，定义血清总胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）：低＜610mmol/L高≥610mmol/L低＜210mmol/L高≥210mmol/LTCTG24又如：探讨吸烟与肺癌之间的因果联系时，吸烟量/日吸烟年限吸烟不吸烟②定量③半定量暴露因素与疾病之间有无剂量反应关系是判断它们之间有无因果联系的重要条件。纸烟雪茄烟烟斗烟①定性25根据暴露因素可将研究对象分为：暴露组（暴露亚组）非暴露组（非暴露亚组）如：暴露水平：按吸烟支数/日严重暴露中度暴露轻度暴露26（2）收集研究对象暴露因素的暴露资料方法l）调查问卷通过直接调查询问或信访获得研究对象的暴露情况。如：吸烟习惯、饮食习惯，年龄等。2）医学检查如：测量血清胆固醇，血红蛋白水平等；测量血压、身高或体重；收集心电图、X光检查资料。3）相关记录如：病历、健康卡、门诊记录、预防接种卡等4）环境检测如：检测环境有害物质含量。27收集暴露资料时要注意收集队列研究开始前研究对象的暴露年限，如：探讨吸烟与肺癌关系时，要了解队列研究开始前每个研究对象吸烟年限。有些研究较融易收集暴露年限，有些则不容易收集，如：探讨胆固醇与心脏病之间联系，除非每个研究对象有以前历史记录，大部分情况下无法知道研究对象的暴露年限。了解暴露年限对确定研究对象及队列研究追踪观察期有指导性意义。282.研究对象的选择（1）研究对象的条件1）临床研究满足临床诊断标准、纳入标准并不能被排除的患者，有无特征的两个队列应有较大的可比性。2）病因研究目前未患某研究结局疾病，在观察期间可能发生研究结局疾病的人群。293）暴露与非暴露分组队列研究根据研究因素将研究对象分为暴露组与非暴露组。若研究因素（暴露因素）属于分类变量如：心电图正常与不正常，心电图不正常暴露组心电图正常非暴露组如果暴露因素是连续变量，如：胆固醇水平，可将暴露水平分为几个级别（亚组），暴露水平最低者为非暴露组。30（2）暴露组的选择（有暴露因素值得研究）1）医院内各种患者：不同干预措施的比较.2）人群中的患者：结果具有代表性。观察费用高，易失访。如：阿司匹林与冠心病复发。3）医疗人寿保险：如：心电图正常与异常的观察。4）有组织的人群团体：如：健康体检。5）特殊暴露人群：如：射线白血病。6）职业人群31（3）非暴露组的选择1）内对照在选定的一组研究人群内部形成了对照组为内对照。如：高血压病人服用两种药物的对照。2）外对照暴露组选自特殊暴露或职业人群时，需在该人群外寻找对照组。如：研究教师与静脉曲张，选择教师以外的人作对照。3）同时设内对照与外对照可同时设立内对照与外对照，以便增加判断因果联系依据及减少只用一种对照带来的偏倚。32（4）暴露组与非暴露组的可比性1）两组人群的基本特征，如：疾病严重程度、病期、病理类型、年龄、性别、民族、职业、文化程度、经济状况等是否可比。2）两组在追踪观察过程中发现/检测所研究疾病及其结局的手段或标准是否可比。333.观察结局的确定结局指追踪观察中出现的预期结果的事件。要按国际或国内统一标准确定诊断。（1）存活结局发病、治愈、副作用显现、疾病复发等，如：高血压与冠心病之间的关系，观察结局为冠心病的发生。严格的标准：不同型、期、轻重程度。（2）死亡结局：注意其它死亡。（3）结局指标：影像、生化等客观指标。344.追踪观察期间的确定（1）临床观察：依据事件发生时间和量而定并要结合疗程。（2）病因研究：考虑诱导期（完成充分病因过程）和隐伏期（病因过程完成到疾病发现前时间）。如：评价日本原子弹爆炸后幸存者发生恶性肿瘤危险时，没必要在原子弹爆炸发生即开始随访，应根据评价恶性肿瘤特征最短诱导期和隐伏期，在原子弹爆炸数月后或数年后开始随访，尽量缩短观察期，节约人力、物力、经费并减少失访。队列研究开始前，对最短诱导期和隐伏期应做出恰当估计，以合理确定随访观察期限。355．样本含量的确定（1）估计非暴露组的发病率（P0）一般无法精确地估计非暴露组发生率。队列研究样本含量估计中常用一般人群发生率代替非暴露组发生病率。（2）估计的该因素引起的相对危险度（3）所希望达到的检验显著性水平（α）（4）所希望达到的检验把握度（1－β）把握度也称检验效力，要求（1－β）越大，则需要的样本量也越大。3620121100)()2(PPqpqpZqpZn-++=ba（5）队列研究样本含量计算公式：（P35）式中：P1为暴露组发生率，q1＝1-p1，q0=1-p0P0为非暴露组发生率，p=(p0＋p1)/2，q＝1-pzα和zβ分别为与α、β值相对应的标准正态分布分位数。371.2820.8420.2001.6451.2820.1001.9601.6450.0502.2421.9600.0252.3262.0580.0202.5762.3260.0102.8072.5760.0053.0902.8780.0023.2903.0900.001Zα（双侧检验）Zα（单侧检验）Zβ（单侧和双侧）α或β表2-4-2标准正态分布的分位数表38988.0,012.02/)016.0008.0(984.0,016.0008.02,992.0,008.0,282.1,96.110100==+====×=====qPqpRRPqpZZba×例：拟用队列研究探讨孕妇服用某种药物与婴儿先