精神科药物的安全性与副反应

抗精神病药的安全性与耐受性1精神分裂症患者的早亡比普通人群早亡15-20年寿命比普通人群缩短20%2心血管疾病是精神分裂症患者死亡的主要原因不良生活方式及遗传素质引发的代谢紊乱是心血管疾病的危险因素，服用抗精神病药物引起的体重增加及其他代谢不良反应加重了以上风险。4第一和第二代抗精神病药的副作用•第一代抗精神病药-运动障碍（EPS/TD）-快感缺乏-镇静-中度体重增加-体温调节障碍-高催乳素血症-体位性低血压-晒斑-QT间期延长，致命性心率失常（硫利哒嗪）第二代抗精神病药-体重增加（奥氮平、氯氮平）-糖尿病-高胆固醇血症-镇静-中度运动障碍（EPS/TD）-低血压-高催乳素血症（利培酮）-癫痫发作（氯氮平）-夜间流涎（氯氮平）-粒细胞缺乏（氯氮平）-心肌炎（氯氮平）-晶体浑浊（氯氮平）5抗精神病药开发所关注的安全性•QT/QTc间期延长•-可致尖端扭转型室速甚至猝死（猝死率0.29%）•-多见于年长者、高剂量和低钾血症•-监测心电图，减少其他心源性猝死危险因素•EPS/TD和催乳素水平升高•-苯海索改善EPS，银杏提取物改善TD•-溴隐亭、阿立哌唑和芍药甘草汤降低高催乳素血症•体重增加和糖尿病（代谢综合症）•-换用较少体重增加药物，如阿立哌唑、齐拉西酮•-加用二甲双胍、托吡酯和金刚烷胺治疗药源性肥胖6抗精神病药开发所关注的安全性•QT/QTc间期延长•-可致尖端扭转型室速甚至猝死（猝死率0.29%）•-多见于年长者、高剂量和低钾血症•-监测心电图，减少其他心源性猝死危险因素•EPS/TD和催乳素水平升高•-苯海索改善EPS，银杏提取物改善TD•-溴隐亭、阿立哌唑和芍药甘草汤降低高催乳素血症•体重增加和糖尿病（代谢综合症）•-换用较少体重增加药物，如阿立哌唑、齐拉西酮•-加用二甲双胍、托吡酯和金刚烷胺治疗药源性肥胖10抗精神病药物的毒副反应•心源性猝死•-166324名患者中478例发生，也就是年猝死率0.29%•-高剂量治疗者的年猝死率0.33%•-危险度评估为“中度”或“低度”，而不是“极少”•恶性综合征•氯氮平的致死性反应•-年发生率0.88%，年致死率0.02%（1993）•-年发生率0.39%，年致死率0.13%（1999）•-心肌炎、心肌病•-年发生率0.032%，年致死率0.012%（2001）11美国1998-2005年所有上市药物的死亡和严重费致死结局的前15位药物中的精神药物药名排位/例数药物分类死亡结局氯氮平3/3277抗精神病药利培酮3/1033抗精神病药奥氮平13/1005抗精神病药帕罗西汀15/850抗抑郁药致残率或奇特严重结局帕罗西汀5/8095抗抑郁药奥氮平12/4388抗精神病药文拉法辛15/3608抗抑郁药12精神病住院患者的猝死•1997-2001，北京市回龙观医院•-猝死65例•-伴躯体疾病58例（89%）•-男住院患者43例（66%）•-心电图异常38例（59%）•氯氮平治疗27例（42%）•1991-2000上海市精神卫生中心分部•-猝死52例（0.7%）•-年龄（61±15）岁•-合并躯体疾病96%•-男性88%•-心电图异常62%•-服氯氮平52%•-合用药物较多13第二代抗精神病药的黑框警告FDA公告：对七种非典型抗精神病药物，添加黑框警告“禁用于老年痴呆的行为异常综合症”-17个RCT发现，与安慰剂相比，死亡率增加1.6-1.7倍，主要是心力衰竭、猝死及肺部感染-FDA仅批准用于精神分裂症和躁狂发作七种药物是：阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮、氯氮平、齐拉西酮以及双相作用药Symbvax14老年患者应用传统药的死亡风险22890新用药的老年患者•传统药9142例•新型药13748例•COX风险比（95%CI）•传统药1.37(1.27-1.49)•低剂量1.14(1.04-1.26)•高剂量1.73(1.57-1.90)•＜40天1.56(1.37-1.78)•40-79天1.37(1.19-1.59)•80-180天1.27(1.14-1.41)15痴呆门诊患者药物类型与1年死亡风险16传统抗精神病药的黑框警告•FDA警告：传统和非典型抗精神病药增加老年痴呆相关精神病患者死亡风险•-该警告与2005发布的类似•-2个研究显示，在64500老年患者中，传统药物死亡风险与非典型药物相似或者更高•-抗精神病药物没有治疗痴呆相关精神病适应症172009年来自美国田纳西州的报告THENEWENGLANDJOURNALOFMEDICINEAtypicalAntipsychoticDrugsandtheRiskofSuddenCardiacDeath非典型抗精神病药与心源性猝死18猝死风险呈剂量依赖性p0.001p=0.01461041052143833671316261.312.012.420.97-1.771.62-2.501.91-3.0622108931043541513276411.592.122.861.03-2.461.70-2.652.25-3.6520抗精神病药的心源性猝死率•166324名患者中478例猝死•-年猝死率0.29%•-高剂量治疗者的年猝死率0.33%•-危险度评估为“中度”或“低度”，而不是“极少”21第二代抗精神病药平均QTc间期变化在没有代谢抑制剂并且达稳态的Cmax时平均变化95%CI95%CI平均QTc间期的变化（ms）氟哌啶醇齐拉西酮喹硫平利培酮奥氮平硫利哒嗪15mg/d150mg/d750mg/d6-8mg/d20mg/d300mg/d（n=27）（n=31）（n=27）（n=25）（n=24）（n=30）22氯丙嗪的奎尼丁样作用•奎尼丁作用•-抑制hERG编码的钾通道•-引起QT间期延长，可致尖端扭转性室速，甚至阿斯综合症和心源性猝死•氯丙嗪抑制hERG钾通道•多数抗精神病药可能具有类似作用23正常与延长的QTc标准单位：毫秒ms男性女性正常值＜430＜430临界值431~450451~470延长值＞450＞47025QTc间期延长与心血管预后•QTc延长与不利心血管事件相关联仅仅是在•-QTc≥500ms•-同时具有临床相关危险因素：•先天性长QT综合症，心衰，心动过缓，电解质紊乱，延长QTc药物，女性，老年，肝肾功能异常，低代谢状态等。•下列猝死危险因素远比QTc更高危•-肥胖，胆固醇升高，糖尿病，高血压，缺乏运动，吸烟。26如何面对心源性猝死的风险•心电图监测•-服药之前•-抗精神病药治疗初期•QT间期延长多见于•-在年长者•平均48岁患者3%•老年痴呆患者6%•-高剂量时•-低血钾•一旦发现QT间期延长•-减量或停药•-是否存在药物相互作用•-减少其他心源性猝死危险因素•-随访心电图27抗精神病药心源性猝死的防治•抗精神病药与心源性猝死•-心源性猝死年发生率2.9%，是普通人群2倍•-抑制钾通道可致QT间期延长•-增加代谢综合症以及糖尿病和心血管病风险•防治措施关键在于是否存在以下风险•-QT间期延长•-低血钾•-药物相互作用•-代谢综合症或躯体合并症28抗精神病药开发所关注的安全性•QT/QTc间期延长•-可致尖端扭转型室速甚至猝死（猝死率0.29%）•-多见于年长者、高剂量和低钾血症•-监测心电图，减少其他心源性猝死危险因素•EPS/TD和催乳素水平升高•-苯海索改善EPS，银杏提取物改善TD•-溴隐亭、阿立哌唑和芍药甘草汤降低高催乳素血症•体重增加和糖尿病（代谢综合症）•-换用较少体重增加药物，如阿立哌唑、齐拉西酮•-加用二甲双胍、托吡酯和金刚烷胺治疗药源性肥胖29首发分裂症治疗期出现EPS的时间累计发生率（%）治疗时间（天）30成人患者TD发生率•第一代药物•每年5.3%•10年后60%•第二代药物•每年0.5%•10年后5%31银杏提取物改善迟发性运动障碍AIMS总分p=22.7p0.0001p=84.2p0.000132芍药甘草汤降低女性患者利培酮所致的高催乳素血症（交叉对照设计）催乳素水平降低率P0.05催乳素相关反应改善率P=0.03734阿立哌唑降低利培酮所致高催乳素血症美国的多中心双盲随机对照临床实验（2-15mg/d)所有患者利培酮组喹硫平组血清催乳素水平均值变化（ng/ml）35阿立哌唑治疗女性药源性高催乳素血症36阿立哌唑治疗男性利培酮高催乳素血症组别例数基线第4周末第8周末第12周末研究组3421.2±4.2475.56±16.4642.30±9.1924.68±7.43对照组3120.44±9.6077.98±14.8179.01±14.7179.04±13.28t值0.580.4911.5523.17p值＞0.05＞0.05＜0.01＜0.0137注：研究组4周末时在原来利培酮2-6mg/d治疗的基础上加用阿立哌唑5mg/d对照组加服安慰剂，与第4周末比较a：t=11.77，p0.01；b：t=15.87，p0.01抗精神病药开发所关注的安全性•QT/QTc间期延长•-可致尖端扭转型室速甚至猝死（猝死率0.29%）•-多见于年长者、高剂量和低钾血症•-监测心电图，减少其他心源性猝死危险因素•EPS/TD和催乳素水平升高•-苯海索改善EPS，银杏提取物改善TD•-溴隐亭、阿立哌唑和芍药甘草汤降低高催乳素血症•体重增加和糖尿病（代谢综合症）•-换用较少体重增加药物，如阿立哌唑、齐拉西酮•-加用二甲双胍、托吡酯和金刚烷胺治疗药源性肥胖38非典型抗精神病药与糖尿病•FDA公告（2004），在六种非典型抗精神病药说明书上添加警告•-引起高血糖和糖尿病•-在使用中应监测血糖•六种药物是奥氮平、氯氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮、阿立哌唑。39奥氮平说明书更新•奥氮平的高血糖、高血脂和体重增加更新为更强等级的警告•奥氮平比其他非典型药更有可能增加血糖水平，患者应定期监测血糖•甘油三酯也会显著升高，体重增加在2年的治疗期中可以持续存在。40体重增加的对策•定期监测•-若体重增加＞5磅，则采取行动•饮食选择•-控制饮食比例（饮食替代）•-低脂肪，高纤维素•增加规律的体育运动•-注意频度、持续时间及运动强度•-饭后半小时再运动，减肥降糖效果好41抗精神病药的疗效与副作用药物疗效EPS催乳素↑体重↑氯氮平++++00++++奥氮平++++0++++利培酮+++++++++++喹硫平++00++阿立哌唑+++0+齐拉西酮+++0+氟哌啶醇+++++++++45安全性小结•药物所致QT/QTc间期延长是可能危急生命的•传统药物较快出现EPS会影响治疗依从性，可以导致运动功能残疾的是TD•新型药物较少EPS/TD，但部分药物有严重的体重增加，常伴Ⅱ型糖尿病和高胆固醇血症，这类代谢问题因可能危及生命而备受关注•医生的用药需依据临床判断，尽量做到患者或家属知情选择46结束语•抗精神病药物的安全使用•-尽量单一使用抗精神病药•-多药应用时应注意可能的相互作用•-重点监测QT/QTc、EPS/TD、体重、血糖血脂没有安全的药物只有安全的医生47