整合素在肿瘤转移中的作用机制研究进展

网络出版时间：圆园员员原员园原圆缘员圆：员远：园园摇网络出版地址：澡贼贼责：辕辕憎憎憎援糟灶噪蚤援灶藻贼辕噪糟皂泽辕凿藻贼葬蚤造辕猿源援员园愿远援砸援圆园员员员园圆缘援员圆员远援园员圆援澡贼皂造整合素在肿瘤转移中的作用机制研究进展阮君山员，猿，严令耕员，张摇蕾员，陶摇丽员，郑仕中员，陆摇茵员，圆（员援南京中医药大学药学院，圆援江苏省中药药效与安全性评价重点实验室江苏南京摇圆员园园源远；猿援福建医科大学省立临床学院福建福州摇猿缘园园园员）凿燥蚤：员园援猿怨远怨辕躁援蚤泽泽灶援员园园员原员怨苑愿援圆园员员援员员援园园圆文献标识码：粤文章编号：员园园员原员怨苑愿（圆园员员）员员原员源愿源原园猿中国图书分类号：砸鄄园缘；砸猿圆怨援圆；砸苑猿鄄猿苑；砸苑猿园援圆摘要：机体重要的黏附分子整合素（陨灶贼藻早则蚤灶泽）在细胞与细胞外基质间及细胞与细胞间的黏附作用已为人共知。以往的研究证实整合素与肿瘤转移有着密切关系，文献分析表明，这一研究领域一直是肿瘤转移方面的研究热点，该文着重概述近缘年国际上关于整合素在肿瘤转移的作用机制方面的研究进展，表明整合素介导了大量的非配体依赖的信号转导通路促进了肿瘤转移。这使得整合素在肿瘤转移中的作用机制更加明确和深入，也为整合素抑制剂的开发带来了光明的前景。关键词：整合素；肿瘤转移；表皮生长因子；血管内皮生长因子；上皮间质转化；信号转导收稿日期：圆园员员原园远原圆园，修回日期：圆园员员原园愿原猿员基金项目：国家自然科学基金项目资助项目（晕燥猿园猿苑员苑圆苑，猿园苑苑圆苑远远）；江苏省自然科学基金资助项目（晕燥月运圆园园苑圆猿怨）；江苏省教育厅重大专项资助项目（晕燥园怨运允粤猿远园园园圆）；江苏省六大人才高峰课题资助项目（晕燥园远鄄月鄄园圆猿，园愿鄄粤鄄园员圆）；江苏高校优势学科建设工程资助项目；江苏省普通高校研究生科研创新计划项目（圆园员园鄄源远怨、圆园员园鄄源苑员）作者简介：阮君山（员怨苑远原），男，博士生，主管药师，耘鄄皂葬蚤造：则怎葬灶躁怎灶鄄泽澡葬灶岳员远猿援糟燥皂；陆摇茵（员怨远猿原），女，博士，教授，博士生导师，研究方向：中药干预肿瘤转移分子机制，通讯作者，栽藻造：园圆缘鄄愿远苑怨愿员缘源，耘鄄皂葬蚤造：造怎赠蚤灶早则藻藻灶岳员圆远援糟燥皂摇摇机体重要的黏附分子整合素（陨灶贼藻早则蚤灶泽）在细胞与细胞外基质间及细胞与细胞间的黏附作用以为人共知［员］。圆园园缘年唐雪莲，李璘等［圆原猿］综述了整合素与肿瘤转移方面的进展，从肿瘤细胞侵袭转移的过程出发，阐述了整合素与肿瘤转移的密切关系。根据郧燥责怎遭皂藻凿对孕怎遭皂藻凿上有关整合素和肿瘤转移的文献分析，近远年来对整合素的在肿瘤转移方面的文献逐年增加圆园园缘年收录了员缘园篇文献，圆园园怨年收录了圆圆愿篇文献，截至圆园员园年平均每年收录这方面研究的国际文献达圆园园余篇［源］，提示这一研究领域一直是肿瘤转移方面的热点，对这些文献进行分析我们可以看到，近年来对整合素在肿瘤转移方面的作用新进展主要集中在整合素在肿瘤转移中的作用机制方面，研究发现整合素介导了大量的非配体的信号转导通路促进了肿瘤转移。本文着重概述近缘年国际上关于整合素在肿瘤转移研究中的重要进展，旨在对肿瘤研究工作者及制药企业研发提供重要的参考。员摇机体重要的黏附分子鄄整合素的生物学特性整合素是广泛存在于动植物细胞表面的一类细胞跨膜蛋白，由α和β两个亚单位经非共价键连接组成的异源二聚体。α、β链共同组成识别配体的结合点。迄今已发现约员愿种α亚单位和愿种β亚单位。它们按不同的组合构成圆园余种整合素［缘］。正常组织或细胞中整合素的主要生物学功能表现在介导细胞与耘悦酝以及细胞与细胞之间的黏附。迥异于正常组织和细胞，在肿瘤细胞中整合素往往出现异常的高表达，或出现新的整合素表达［远］，这些异常表达的整合素通过内外信号转导通路，一方面影响了肿瘤细胞与基质的黏附从而使得细胞更具有侵袭性，另一方面整合素与其配体结合后向细胞内传递信号介导云粤运辕砸葬泽辕酝粤孕运、云粤运辕孕陨猿运、云粤运辕杂栽粤栽等多条通路信号转导，最后影响肿瘤细胞耘砸运、粤运栽等基因的表达，进而影响肿瘤细胞的增殖、基因转导、凋亡等生物学行为。整合素的异常表达与肿瘤转移密切相关［苑］。圆摇整合素的异常表达在肿瘤转移中的作用肿瘤转移是一个多步骤、连续的主动过程，这一过程中多种生长因子及细胞因子起到了重要的作用［愿］，针对这些信号通路的作用临床上采取了诸如栽运陨、抗血管生成等治疗，但这些治疗并未取得理想的效果，主要原因在于治疗过程中出现了耐药。近年来的研究表明在这些耐药机制的产生方面整合素起到了重要的作用。研究表明整合素可以接受多种细胞信号因子的刺激激活如表皮生长因子、血管生成因子等的胞内信号通路从而发挥促进肿瘤转移的作用［员］。圆援员摇异常增高的整合素表达可以激活耘郧云信号通路促进原发灶癌组织中肿瘤细胞的增殖与转移摇肿瘤原发位肿瘤细胞的增殖是肿瘤转移的起始因素，运葬怎则等［怨］研究表明整合素的表达和卵巢癌的转移和发展密切相关，整合素的表达上调可以明显的促进卵巢癌的转移。而酝蚤贼糟澡藻造造等［员园］在乳腺癌的研究中发现降低整合素α猿增β员的表达可以降低肿瘤细胞的原发位增生。再怎等［员员］的研究也证实了皂蚤糟则燥砸晕粤猿园可以通过降低整合素的表达从而减少了乳腺癌细胞的原发位增殖。砸藻遭澡怎灶等［员圆］在研究中发现在鼠黑色素瘤中α源整合素的表达不仅可以促进原发位的肿瘤增生，还可以促进淋巴转移而促进肿瘤转移。在肝癌和前列腺癌的研究中也观察到了整合素的表达与原发位的增殖密切相关。早先的研·源愿源员·中国药理学通报摇悦澡蚤灶藻泽藻孕澡葬则皂葬糟燥造燥早蚤糟葬造月怎造造藻贼蚤灶摇圆园员员晕燥增；圆苑（员员）：员源愿源耀远究表明整合素可以通过影响责缘猿等信号通路的调控从而促进肿瘤细胞的增殖［员猿］。近来研究发现整合素对原位肿瘤细胞的增殖作用是通过偶合蛋白与耘郧云砸发生对话激活耘郧云信号通路的胞内部分起到促进增殖作用［员源原员缘］，这也是靶向制剂耐药的原因之一，也提示我们如果将整合素抑制剂与栽运陨联合使用可以收到良好的效果。圆援圆摇整合素可以直接或间接的促进肿瘤细胞向上皮间质转化摇耘酝栽是指上皮细胞在特定的生理和病理情况下向间质细胞发生转化的现象。近年来研究发现，耘酝栽现象与肿瘤的侵袭转移密切相关，在卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌、口腔癌、肝癌等多种癌症的原位浸润和远处转移中发挥了重要作用［员远］。大量的证据表明的发生上皮间质转化的肿瘤细胞对放化疗出现了耐受［员苑］。目前，耘酝栽在肿瘤侵袭转移中的作用及其调控机制正受到越来越多的关注。整合素可以通过直接或间接方式调控并促进上皮间质转化［员愿］。整合素可以调节悦葬凿澡藻则蚤灶的表达，促进黑色素瘤的转移性能［员怨］。整合素对上皮间质转化的调控是通过黏着斑激酶云粤运和整合素连接激酶来进行的。黏着斑激酶云粤运是一种连接分子，可以将不同的信号蛋白聚集在黏着斑上，同时也是生长因子受体介导磷酸化的一个靶点。整合素信号通过云粤运激活肌球蛋白轻链激酶（酝蕴悦运），使肌球蛋白轻链磷酸化，使得细胞耘鄄糟葬凿水平下调，出现上皮间质转化［圆园原圆圆］。另一方面整合素的活化使得整合素连接激酶过量表达，导致责鄄连环蛋白（责鄄糟葬贼藻则灶蚤灶）转位至细胞核，活化月鄄糟葬贼辕蕴耘云途径而引起下调耘鄄糟葬凿水平耘酝栽［圆猿］。而整合素连接激酶同时也是栽郧云与耘郧云的下游信号，如能有效的阻断或减少这一过程的激活不仅可以减少肿瘤细胞上皮间质转化从而增加放化疗的作用，也可以促进化疗药物的作用［圆源］。圆援猿摇整合素可以激活灾耘郧云信号通路诱导肿瘤血管生成摇血管生成在肿瘤转移的过程中起着至关重要的作用。研究发现α增β猿在肺癌、结肠癌、胰腺癌和乳腺癌的血管生成时表达增强。整合素对肿瘤血管生成的调控主要是通过激活灾耘郧云信号通路进行的，整合素可以通过耘郧云砸调控和促进耘责澡粤圆激活灾耘郧云信号通路进而调控血管的生成［圆缘原圆远］。同时肿瘤细胞通过上调整合素的分泌，与内皮细胞表面的整合素相结合通过酝粤孕运信号传导系统，抑制责缘猿的激活，影响孕运悦传导通路从而影响灾耘郧云的通路的信号转导，促进内皮细胞灾耘郧云的表达增加，促进血管生成。整合素的这一血管生成的调控亦是非配体依赖性的，即在外源性血管生成抑制剂使用时候，整合素仍然可以发挥血管生成的促进作用［圆缘］。圆援源摇整合素可以促进肿瘤细胞穿越血管内皮屏障摇血管内皮是肿瘤转移的屏障，肿瘤转移过程中肿瘤细胞通过逃避免疫攻击，黏附到血管内皮，并释放基质金属蛋白酶降解血管外基质从而穿越了血管内皮屏障，实现远端转移。在这一过程中，整合素发挥了重要的作用［圆苑］。肿瘤细胞表面高表达的整合素β猿，介导了血小板与肿瘤细胞黏附和血小板聚集；而β圆整合素介导了与白细胞结合，血液循环中肿瘤细胞与白细胞、巨噬细胞、血小板等宿主细胞黏附形成有利于肿瘤细胞逃避免疫攻击，并促进肿瘤细胞与血管的黏附的保护层，促进肿瘤的转移［圆愿］。摇摇同时肿瘤细胞的整合素与血管内皮细胞上面整合素受体结合则促进了肿瘤细胞在脉管壁的着床。肿瘤细胞分泌的整合素可以诱导内皮细胞表面所产生黏附分子进而促进肿瘤细胞与内皮细胞的黏附［圆怨］。这些黏附为肿瘤细胞的生存和增殖提供了条件，也是肿瘤穿越血管内皮屏障的重要前提。整合素能调节肿瘤细胞酝酝孕泽的表达和活性，降解细胞外基质中的不同成份，参与破坏耘悦酝起到促进肿瘤转移的作用。运藻灶灶赠等［猿园］研究表明，卵巢癌上与转移密切相关的α缘β员与αβ猿整合素可以增加酝酝孕圆的表达，并能激活酝酝孕圆。酝酝孕员猿现在作为调节乳腺癌转移的关键酶，整合素对此也有很好的调节作用。悦澡藻灶等［猿员］研究表明软骨肉瘤中β猿整合素同样可以诱导酝酝孕怨和骨桥蛋白的表达促进肿瘤的转移。猿摇结语综上，整合素参与了肿瘤转移中的多个重要环节，对肿瘤的生长、侵袭、转移等诸多过程产生影响。研究表明整合素的异常表达在肿瘤转移过程介导了大量的非受体依赖性信号通路，这对靶向制剂耐药的病人尤为重要。当前各大制药公司已争相投入巨资围绕整合素α增β猿、α增β缘、α缘β员和α增β远等靶点开发整合素抑制剂或拮抗剂，临床疗效体现了良好的应用前景［缘］。因此将高表达的整合素作为抗肿瘤转移的治疗靶点与当前肿瘤转移的主要治疗药物靶向制剂，血管生成抑制剂靶等联合应用，有可能成为我们攻克肿瘤转移的重要途径。参考文献：［员］摇孕蚤灶燥灶孕，宰藻澡则造藻鄄匀葬造造藻则月援陨灶贼藻早则蚤灶泽：增藻则泽葬贼蚤造藻则藻糟藻责贼燥则泽糟燥灶贼则燥造鄄造蚤灶早皂藻造葬灶燥糟赠贼藻葬凿澡藻泽蚤燥灶，皂蚤早则葬贼蚤燥灶葬灶凿责则燥造蚤枣藻则葬贼蚤燥灶［允］援孕蚤早鄄皂藻灶贼悦藻造造酝藻造葬灶燥皂葬砸藻泽，圆园员员，圆源（圆）：圆愿圆原怨源援［圆］摇唐雪莲，耿美玉援整合素与肿瘤转移［允］援中国药理学通报，圆园园缘，圆员（员园）：员员远源原苑援［圆］摇栽葬灶早载蕴，郧藻灶早酝再援陨灶贼藻早则蚤灶葬灶凿贼怎皂燥则皂藻贼葬泽贼葬泽蚤泽［允］援悦澡蚤灶孕澡葬则皂葬糟燥造月怎造造，圆园园缘，圆员（员园）：员员远源原苑援［猿］摇李摇璘，朱摇荃，陆摇茵援黏附分子与肿瘤转移［允］援中国药理学通报，圆园园苑，圆猿（缘）：缘远愿原苑员援［猿］摇蕴蚤蕴，在澡怎匝，蕴怎再援悦藻造造葬凿澡藻泽蚤燥灶皂燥造藻糟怎造藻泽葬灶凿皂藻贼葬泽贼葬泽蚤泽［允］援悦澡蚤灶孕澡葬则皂葬糟燥造月怎造造，圆园园苑，圆猿（缘）：缘远愿原苑员援［源］摇月蚤遭造蚤燥皂藻贼则蚤糟葬灶葬造赠泽蚤泽枣燥则陨灶贼藻早则蚤灶泽葬灶凿贼怎皂燥则皂藻贼葬泽贼葬泽蚤泽［辕韵蕴］援［圆园员员原园愿原圆远］援澡贼贼责：辕辕憎憎憎援早燥责怎遭皂藻凿援糟燥皂辕憎藻遭辕早燥责怎遭皂藻凿辕宰耘月员噪韵宰耘月员园韵园园澡园园员园园园怨园园园园园园澡园园员园园园躁员园园源园园援赠援［缘］摇阅藻泽早则燥泽藻造造蚤藻则允杂，悦澡藻则藻泽澡阅粤援陨灶贼藻早则蚤灶泽蚤灶糟葬灶糟藻则：遭蚤燥造燥早蚤糟葬造蚤皂责造蚤糟葬贼蚤燥灶泽葬灶凿贼澡藻则葬责藻怎贼蚤糟燥责责燥则贼怎灶蚤贼蚤藻泽［允］援晕