影响自体活性的药物

自体活性物质的概念：由靶组织形成，在产生部位即产生作用，不需要血液循环长途运输，故又称为“局部激素”；通常包括：前列腺素、组胺、5-羟色胺、白三烯，血管活性肽类（血管紧张素、激肽类等）一氧化氮和腺苷等。第一节膜磷脂酸代谢产物类药物膜磷脂酸可衍生两大类自体活性物质：廿碳烯酸类；血小板活性因子（PAF）。一.花生四烯酸:1.花生四烯酸(AA)是人体的一种必需脂肪酸,细胞受到刺激时,细胞膜磷脂在磷脂酶的作用下,释放出花生四烯酸(AA);2.代谢途径2条:(1).环氧酶(COX)途径:PG(前列腺素);TXA2(血栓素);(2).脂氧酶途径→白三烯等.膜磷脂花生四烯酸环氧酶PGI2扩张血管、抑制血小板聚集PGF2收缩血管收缩支气管PGE2诱发炎症发热致痛扩张血管TXA2收缩血管血小板聚集PLA2环加氧酶PGI2合成酶（血管内皮）TXA2合成酶（血小板）(+)脂氧酶合成白三烯等脂氧酶代谢产物增多,收缩支气管.二.前列腺素(PG)和血栓素(TXA2)药理作用及临床应用:1.血管平滑肌:(1).TXA2、PGF2α(前列腺素F2α)→缩血管作用；静脉明显；(2).PGI2、PGE2→激活腺苷酸环化酶→使cAMP升高→松弛小动脉。2.内脏平滑肌:(1).多数前列腺素(PG)和血栓素(TXA2),收缩胃肠平滑肌;(2).支气管平滑肌:松弛:PGI2、PGE2、PGE1;收缩:TXA2、PGF2α;(3).PGE2和PGF2α收缩子宫平滑肌;3.血小板:(1).PGI2、PGE1抑制血小板聚集;(2).TXA2很强的促血小板聚集;4.中枢和外周神经:(1).PGE镇静;(2).PGE抑制中枢前列腺素合成。5.临床应用:部分前列腺素(PG)药已用于治疗心血管、消化和生殖系统。(一).作用于心血管系统的前列腺素(PG)类药物:1.前列地尔---(PGE1)特点:(1).直接扩张血管作用和抑制血小板聚集;(2).增加血流量,改善微循环;(3).与抗高血压药和血小板聚集抑制药有协同作用;(4).局部注射可治疗阳痿;(5).禁用于妊娠和哺乳期妇女。2.依前列醇----(PGI2)特点:(1).有明显的舒张血管作用和抑制血小板聚集;(2).是目前最强的抗凝血药;(3).可替代肝素,用于体外循环和肾透析时,预防血栓形成;(4).可用于缺血性心脏病的治疗。(二).抗消化性溃疡的前列腺素(PG)类药物:前列腺素(PG)分布于整个消化道,以胃和十二指肠最为丰富;PGE对胃有很好的保护作用;溃疡时,胃黏膜、胃液中PGE的含量和合成能力显著下降。1.米索前列醇---PGE1的衍生物:特点:(1).抑制基础胃酸分泌和组胺、五肽胃泌素等刺激引起的胃酸分泌；(2).用于治疗胃和十二指肠溃疡,治愈率与H2受体阻断药近似;(3).对H2受体阻断药无效者也有效;(4).预防溃疡复发效果好。2.恩前列素----PGE2的衍生物:特点:抑制胃酸分泌,保护胃黏膜。(三).作用于生殖系统的前列腺素(PG)类药物:特点:(1).PGE2和PGF2α及其衍生物;(2).收缩子宫平滑肌;(3).用于催产、引产、人工流产；(4).宫缩无力导致的顽固性出血;(5).终止妊娠后,能很快恢复月经和生育功能。三.白三烯又称为“过敏性慢反应物质”,是重要的炎症介质,在人体的多种疾病中起作用。特点：1.呼吸系统:(LTs)可引起支气管收缩→黏液分泌增加和肺水肿→诱发、加重哮喘；2.心血管系统:(LTs)(1).先直接收缩外周血管→先短暂升压;(2).因具有负性肌力作用→引起心输出量和血容量减少→而后持久降压;(3).冠脉收缩,诱发缺血性心脏病。3.炎症和过敏反应:(LTB4)对单核细胞和巨噬细胞有趋化作用→促进白细胞向炎症部位游走、聚集→产生炎症介质→释放溶酶体酶→在炎症反应中起重要作用。第二节5-羟色胺类药物一．5-羟色胺(5-HT),又名“血清素”特点：1.作为自体活性物质:(1).约90%合成和分布于肠嗜铬细胞,通常与ATP等物质一起贮存于细胞颗粒内;(2).在刺激因素作用下,5-HT释放、弥散入血液，被血小板摄取和贮存；2.5-羟色胺(5-HT),作为神经递质,主要分布于松果体和下丘脑,参与痛觉、睡眠、体温等生理功能的调节；3.CNS（中枢神经系统）:(1).5-HT的含量和功能异常,与偏头痛、精神、神经功能状态有密切关系；(2).例:缺铁性贫血患儿,5-羟色胺(5-HT)的含量增加,影响大脑功能,患儿可有CNS异常;表现为多动不安,烦躁易怒,注意力不集中,智力减退等。4.5-HT本身尚无临床应用价值。(一).常见5-HT受体激动药:1.舒马普坦:(1).通过激动5-HT1D受体;(＋5-HT1D–R)(2).可引起颅内血管收缩;(3).是治疗偏头痛疗效最好的药物。2.丁螺环酮:(1).＋5-HT1A–R;(2).抗焦虑药;(3).是一种有效的非苯二氮卓类抗焦虑药。3.西沙必利:(1).＋5-HT4–R-Ach;(2).胃动力增加,治疗反流性胃炎。4.右芬氟拉明:(1).＋5-HT–R;(2).强大的抑制食欲作用，用于减肥。(二).5-HT拮抗药:1.赛庚啶:(1).选择性阻断5-HT2–R(－5-HT2–R);并阻断H1–R和较弱的抗胆碱作用;(2).预防偏头痛发作;(3).治疗荨麻疹等皮肤黏膜过敏性疾病；(4).青光眼、前列腺肥大禁用；因为血管扩张，眼内压增高。2.昂丹司琼:(1).－5-HT3–R;(2).镇吐作用强大;(作用于孤束核,催吐化学感受器);(3).主要用于癌症病人手术和化疗后,伴发严重的恶心、呕吐。第三节组胺和抗组胺药一.组胺（histamine）即β—咪唑乙胺（β—imidazolylethylamine）是一种内源性的生物胺。•组胺分布广泛，主要存在于肥大细胞及嗜碱性细胞中，具有多种生理活性，是非常重要的自体活性物质之一；•组胺调节着广泛的细胞反应，包括过敏反应、炎症反应、胃酸分泌、在某些脑区可能起着神经递质作用。(一).组胺的形成、分布、释放:1.形成：组胺是由组胺酸（histidine）经组胺酸脱羧酶作用脱羧而成；2.分布：组胺广泛存在于动、植物组织中;也是许多毒物和昆虫叮咬分泌液的组成成分；在人体几乎存在于所有的组织中；组胺组胺酸组胺酸脱羧酶磷酸吡哆醛（辅助因子）3.释放：当寒冷、烫伤、外伤、毒虫蛰伤、毒素（如蛇毒）、紫外线、变态反应等引起组织损伤时，可使肥大细胞脱颗粒，组胺就从肥大细胞释放出来；4.组胺本身无治疗用途;5.但组胺拮抗剂---抗组胺药,却广泛应用于临床。(二).组胺受体的分布及效应:1.H1受体兴奋效应：(1).增加鼻和支气管粘膜分泌粘液→引起呼吸系统症状→鼻塞、流涕等;(2).刺激感觉神经末梢→引起局部痛、痒；(3).血管舒张：使小动脉、小静脉、毛细血管扩张→局部水肿等;(4).兴奋平滑肌：收缩支气管、胃肠及子宫平滑肌→使支气管平滑肌收缩、痉挛；使胃肠道平滑肌痉挛;2.H2受体兴奋效应：(1).胃酸分泌增加；(2).心率加快,心收缩力增强;(3).血管舒张;3.H3受体：(1).目前尚在研究中;(2).可能与中枢、外周神经末梢的调节有关。二.抗组胺药:(组胺受体阻断剂)抗组胺药(组胺受体阻断剂),有在受体水平竞争性阻断组胺的效应;我们一般根据组胺阻断剂对H1受体、H2受体选择性阻断作用的不同将其分为H1受体阻断剂、H2受体阻断剂。(一).H1受体阻断药常用的药：苯海拉明;异丙嗪(非那根);氯苯那敏(扑尔敏).主要应用:抗过敏;防晕动病;药物镇静止吐抗胆碱作用时间程度(小时)苯海拉明++++++++4~6异丙嗪++++++++4~6吡苄明++//4~6氯苯那敏+-++4~6布可立嗪+++++16~8美克洛嗪+++++12~24阿司咪唑---10天特非那定---12~24苯茚胺略-++6~8兴奋组胺H1受体阻断剂：M受体-受体多色受体5-HT受体H1受体H2受体组胺H1受体阻断剂(一).H1受体阻断剂作用机理及用途1.竞争性阻断H1受体：机理:(1).既不影响组胺代谢，也不阻止体内组胺释放;(2).本身也不具有和组胺相反的药理作用;(3).而是由于其能与组胺竞争性结合H1受体→但其有亲和力，却无内在活性→从而发挥对抗组胺及其类似物的作用。组胺H1受体阻断剂----苯海拉明:作用:阻断组胺H1受体,对抗外周H1受体效;临床应用：(1).主要用于皮肤、粘膜变态反应性疾病,疗效好—首选药;特别是对由组胺引起的血管通透性增加→局部水肿,及痒感效果尤其好;可用于：荨麻疹、枯草热、过敏性鼻炎等皮肤粘膜变态反应性疾病；另外对接触性皮炎、药疹、昆虫咬伤等引起的皮肤瘙痒和水肿等也有效;(2).对抗组胺引起的支气管、胃肠道平滑肌收缩作用;对豚鼠的支气管收缩、痉挛；过敏性休克效果好;对人的效果差:该药对人的喉头水肿和支气管哮喘、血清病疗效差，对过敏性休克基本无效;可能与人的过敏性休克的发病,还有多种介质参与有关。2.中枢抑制作用:机理:(1).∵大部分可通过血脑屏障;∴有不同程度的中枢抑制作用;(2).由于中枢H1受体被阻断,拮抗了脑内源性组胺介导的觉醒反应;(3).这是因为该类药物的基本结构→与某些单胺类化合物的结构相似→所以具有抗胆碱作用、局麻作用和中枢抑制作用。用途：(1)镇静、催眠作用：治疗量的H1受体阻断药→即有镇静及嗜睡作用→可用于失眠的治疗;药物强度依次为：异丙嗪、苯海拉明安其敏扑尔敏;而阿司咪唑、特非那定→因不易通过血脑屏障→几无中枢抑制作用。苯茚胺→可兴奋中枢。(2).镇吐、防晕动作用：因为该类药物具有中枢抑制作用和外周抗胆碱作用;以苯海拉明、异丙嗪作用较强;对晕车、晕船、妊娠及放射病引起的呕吐有效;防止晕动病时须在乘车、船前15—30分钟服用。不良反应:1.常见中枢抑制症状→困倦、镇静、嗜睡、厌食、乏力等→所以服药其间应避免开车、高空作业等；2.少数病人可出现→烦躁不安、失眠、消化道反应及头痛、口鼻眼干等；儿童过量应用→可引起兴奋和惊厥；3.致畸作用→孕妇禁用;（如：美可洛嗪有致动物畸胎作用）。(二).H2受体阻断剂1.常用药物：西咪替丁（甲氰咪胍）；雷尼替丁；法莫替丁；尼扎替丁等。2.临床应用：(1).主要用于消化性溃疡;(2).增强机体的免疫力。3.H2受体阻断药--药理作用及应用：(1).抑制胃酸分泌的作用:机制:竞争性阻断胃壁细胞膜上的H2受体，→抑制胃酸分泌→减少胃酸分泌量;包括基础和夜间胃酸分泌;也抑制其他物质→如组胺、五肽胃泌素、进食等刺激引起的胃酸分泌;临床应用：主要用于消化性溃疡：十二指肠溃疡疗效＞胃溃疡;疗程不宜过短，否则易复发或反跳。