神经梅毒的诊断与治疗

神经梅毒的诊断与治疗温州医学院附属第一医院神经科童秋玲中国梅毒发病率攀升1993年，0.2例/10万人2005年，5.7例/10万人（I期和II期）高发病率区：上海、浙江、福建、北京、广东等存在漏报，可能↑Z.Chen,G.Zhang,X.Gong,etal.SyphilisinChina:resultsofanationalsurveillanceprogramme.TheLancet,2007,Volume369,Issue9556,132-138.病原学•苍白螺旋（又名梅毒螺旋体），属密螺旋体属•1905年：Schaudinn与Hoffmann发现•形态：长5-20μm粗细＜0.2μm8-14个规则的螺旋染色:Giemsa法:红色镀银染色法:棕褐色观察:暗视野法(形态,运动)体外不易生存：体外生存一般＜1-2个小时对干燥和化学品敏感：煮沸、干燥、肥皂水以及一般消毒剂如升汞、石炭酸、酒精等很容易将其杀死。耐低温：40-41℃时于1-2小时内死亡；在低温（-78℃）下可保存数年，仍能保持其形态、活力及毒性。横断分裂方式繁殖：其增代时间为30-33小时。病原学特性针对其弱点将梅毒螺旋体消灭！传染途径性接触：-梅毒(皮肤粘膜),主要的感染＜1年，最具有传染性感染＞2年，性接触一般无传染性垂直传染：-(母-胎)先天性梅毒妊娠7周时,即可通过胎盘使胎儿发生感染病期＞2年者，妊娠时仍可传染给胎儿病期越长，传染性越小输血：-输血后梅毒(血液)直接发生II期梅毒梅毒的分期及损害一期二期三期先天梅毒损害硬下疳皮肤粘膜损害淋巴结肿皮肤粘膜损害；神经、血管等多器官损伤；致死多器官损伤；脏器畸形；致死传染性强强弱——持续时间～4周～8周～20年终身治愈效果好好差差神经梅毒定义：神经梅毒（NS）是由苍白密螺旋体（梅毒螺旋体）感染引起大脑、脑膜或脊髓损害的临床综合征，是晚（III）期梅毒全身性损害表现。临床概况：发病率逐渐升高起病隐袭，临床表现复杂，易被误诊苍白密螺旋体大脑脑膜脊髓晚期梅毒全身性损害表现不正当性行为病因及发病机制感染输血小A炎性阻塞颅神经变性CSF循环障碍炎症脑脊膜脑脊膜脑脊膜血管脑/脊髓梗塞炎症皮质神经元丧失胶质细胞增生麻痹性痴呆大脑皮质病理脊髓痨后索\后根变性萎缩脊髓炎症临床分类五大类无症状神经梅毒脑脊膜梅毒：梅毒性脑（脊）膜炎脑膜血管梅毒+脊髓膜血管梅毒实质性神经梅毒：麻痹性痴呆、脊髓痨和视神经萎缩神经系统树胶肿：大脑树胶肿、脊髓树胶肿分类及临床表现1.无症状型神经梅毒:定义：CSF出现异常，但临床症状和体征不明显唯一体征：瞳孔异常诊断关键：血清学、脑脊液的异常头颅MRI：可增强未治疗：23％～87％可发展为临床神经梅毒神经梅毒的早期阶段：治疗意义大临床表现2.梅毒性脑膜炎：见于原发性梅毒感染1年内发热脑膜刺激症状：头痛、颈强颅神经受累：第3、6、7、8对颅神经脑积水分为早期/晚期梅毒性脑膜炎：鉴别见下表早期梅毒性脑膜炎晚期梅毒性脑膜炎潜伏期＜1年＞1年病程发病急，数天即出现症状发病缓慢，数周出现症状损害部位多见于颅底部多见于脑凸面伴发损害颅神经损害局灶性脑损害CSF蛋白量较少较多预后较好较差早/晚期梅毒性脑膜炎鉴别分类及临床表现3.脑膜血管梅毒:脑膜+血管病变感染后5～30年机制：梅毒性动脉炎→动脉梗塞症状体征似脑梗死，有前驱症状（头痛、人格改变等）MRI：脑膜可强化梗塞范围不大（累及动脉小分支）注意：①对青壮年不明原因的脑梗死，特别是多部位、同时伴有脑出血者；②症状与临床或血管解剖不相符者。神经梅毒？分类及临床表现4.脊髓膜血管梅毒:横贯性脊膜脊髓炎+横贯性脊髓炎梅毒性脊膜脊髓炎双侧皮质脊髓束损害为主，部分以累及脊膜为主下肢轻瘫/截瘫+大小便失禁+下肢感觉异常腱反射亢进梅毒性横贯性脊髓炎（脊髓血管性梅毒）血管受累为主，常因动脉内膜炎而发生脊髓血管血栓形成病变部位：常在胸廓水平临床表现：脊髓横断症状突发弛缓性截瘫+受损水平以下感觉丧失+尿潴留分类及临床表现5.麻痹性神经梅毒：最严重又称麻痹性痴呆/梅毒性脑膜脑炎感染后2～30年进行性痴呆+神经损害（癫痫或卒中样发作）为主伴精神症状：个性改变、夸大妄想、欣快或抑郁影像学：弥漫性脑萎缩，双侧脑室对称性扩大（缺乏特异性）疗效：依赖于开始治疗时神经病变的状态和范围炎症反应：易治愈神经元受损多：虽感染可控制，但大脑功能无法恢复注意要点：①中青年患者，以痴呆为核心表现，伴精神、行为异常者；②不能解释的成人癫痫发作,尤其是伴有痴呆表现者；③影像学提示多发性散在病灶，存在脑室扩大或脑萎缩。分类及临床表现6.脊髓痨：占1/3神经根损害症状：•复视、睑下垂、阿-罗瞳孔、面肌张力低下等•腱反射降低或消失•感觉异常及感觉过敏：感觉减退、闪电样痛脊髓后索损害症状：•深感觉障碍内脏危象：胃危象/肠危象（晚期）Charcot关节无痛，非炎性，关节不稳定并肿胀，反复损伤致骨生长过度植物神经功能障碍分类及临床表现7.视神经萎缩：孤立表现或伴发表现先单侧→再对侧进行性视力减退→失明8.先天性神经梅毒:由母体传给胎儿（孕4-7周）脑积水+哈钦森三联征(间质性角膜炎\畸形齿\听力丧失)临床表现9.神经系统树胶肿：占位性病变大脑树胶肿：基本病变：炎性肉芽肿，靠近大脑皮层特征：新生物、脑脓肿或结核瘤样症状检查：影像学+脑脊液脊髓树胶肿脊髓受压表现ABCA.T1WI示右顶叶有一2.0cm×2.2cm大小的低信号灶，邻近皮质表面。B.T2WI示病变为高信号，周围有广泛的水肿区，左侧侧脑室受压变形，大脑镰右移。C.矢状面Gd-DTPA增强T1WI示病变区多个环形强化结节，多与邻近增厚强化脑膜成钝角。大脑梅毒树胶肿常见症状–人格改变33%–共济失调28%–中风23%–眼部症状（视力模糊、畏光等）17%–泌尿系症状（膀胱失禁）17%–闪电样痛10%–头痛10%–眩晕10%–听力丧失10%–癫痫发作7%常见体征–反射减弱50%–感觉障碍（如本体感觉或振动觉）48%–瞳孔改变（如瞳孔不等、阿-罗瞳孔）43%–颅神经病变36%–痴呆、燥狂或偏执35%–Romberg征24%–Charcot关节13%–张力过低10%–视神经萎缩7%实验室检查1、组织及体液中梅毒螺旋体的检查2、梅毒血清试验3、脑脊液检查1、组织及体液中梅毒螺旋体的检查–暗视野显微镜检查–免疫荧光染色或直接荧光抗体试验–银染色2、梅毒血清试验根据所用抗原不同，可分为两类：非梅毒螺旋体抗原血清试验梅毒螺旋体抗原血清试验非梅毒螺旋体抗原血清试验原理：用牛心肌提取的心磷脂（梅毒螺旋体不能人工培养，但和正常牛心肌脂质有交叉抗原）作抗原，测定血清中抗心磷脂抗体，亦称反应素。常用方法：性病研究实验室玻片试验(VDRL)血清不需加热的反应素玻片试验(USR)快速血浆反应素环状卡片试验(RPR)：常用(敏感度86%)甲苯胺红血清不需加热试验(TRUST)VDRL-酶免疫分析法(VDRL-EIA)非梅毒螺旋体抗原血清试验优点：方法简易、快速、敏感性好缺点：特异性较差阳性率：一期（53％～82.9％）二期（100％）三期（较低）应用：人群的血清筛查；可作为观察疗效、预后、复发或再感染的指标。假阳性的原因：技术性假阳性：如标本保存不妥（细菌污染或溶血）、试剂质量差、操作有误等生理性假阳性：孕妇（0.4％）及老年人生物学假阳性：胶原性/自身免疫性疾病：如麻风、SLE、类风湿、海洛因成瘾等。急性发热病后：如回归热、疟疾、黑热病、风疹、疟疾、肺炎等。免疫接种备注：①一般疾病消退后数周～6个月内转阴；②血清滴度＞1：8（梅毒可能性大），＜1：8时，应考虑到上述疾病的可能，可用特异性试验来证实。假阴性的原因：血清中抗心磷脂抗体尚未产生。晚期梅毒患者虽有明显的体征，但部分患者血液及脑脊液中的抗心磷脂抗体检查也可能为阴性。前带现象可以造成RPR试验在技术上的假阴性。前带现象(prozonephenomenon)非螺旋体抗原试验(如RPR试验)中,有时出现弱阳性、不典型或阴性的结果，而临床上又符合梅毒体征，将此血清进一步稀释后再做血清试验，可出现阳性结果，称为“前带现象”。其原因是血清中抗心磷脂抗体量过多，抑制了阳性反应的出现。耐血清性(血清固定，sero-resistance)定义：由于梅毒病程和治疗时机以及治疗方法等原因，有些患者出现的血清抗体在若干年内仍保持低滴度阳性(1：4以内)或弱阳性(+)反应，而不转阴。处理：注意排除神经梅毒后，有否重新治疗的必要，要视临床情况而定。临床应用的注意点：此类试验可鉴别早期、晚期潜伏梅毒。早期潜伏梅毒：治疗后滴度下降快晚期潜伏梅毒：滴度下降慢或不变。有助于鉴别先天梅毒被动抗体反应素血症。未染者→出生三四月后可自动阴转先天梅毒→滴度不减或反而上升艾滋病人合并感染梅毒者，其梅毒血清试验常呈阴性。梅毒螺旋体抗原血清试验原理：用活的或死的梅毒螺旋体或其成分作抗原，测定血清中抗梅毒螺旋体抗体，属特异性抗原抗体反应。优点：敏感性高、特异性强、操作简便、无需特殊设备等特点，且能较早测出。常用方法：荧光螺旋体抗体吸收试验(FTA-ABS)：荧光法梅毒螺旋体血凝试验(TPHA)：血凝法，最常用梅毒螺旋体明胶凝集试验（TPPA）：日本研制，新技术TPHA的临床意义：梅毒确证试验终生阳性(即使驱梅治疗)，早期弱阳性可阴转。不作疗效观察的指标比非特异性试验出现早：(早1周)特异性强(99％)，很少出现假阳性(1％)血清学结果分析A：初筛试验+/确证试验+→梅毒患者，未治疗或已治疗。B：初筛试验+/确证试验-→生物学假阳性.自身免疫性疾病,妊娠,吸毒等。C：初筛试验-/确证试验+→①梅毒早期患者；②早期梅毒已治愈；③生物学假阳性D：初筛试验-/确证试验-→①排除梅毒；②极早期梅毒（尚无抗体产生）；③极晚期梅毒或合并AIDS；④如有不洁性交，可在一个月以后再次复查，复查结果仍为阴性，可排除梅毒。3.脑脊液检查细胞计数：WBC数≥↑，10-150/μL(×106/L),L为主淋巴细胞增多是衡量该病活动性的最佳尺度生化指标：蛋白常↑，糖可↓或正常VDRL：特异性高（100%）FTA-ABS抗心磷脂抗体试验(RPR)寡克隆区带及IgG指数↑：有助诊断，但不特异4.影像学不同病理阶段，累及不同的部位，影像学表现不同CT/MRI不能为诊断提供直接依据影像学高度怀疑的征象对早期发现和诊断具有重要意义诊断必须慎重！病史+临床症状+体检实验室检查（皮损、血液、CSF等）综合分析，作出诊断诊断与脑膜炎\脑血管病\痴呆\脊髓病等鉴别血清及CSF密螺旋体抗体效价增高有诊断价值鉴别诊断防治治疗原则：早期治疗，剂量必须足够，疗程必须规则。寻找传染源并治疗之。治疗期间禁止性交，治疗后要定期随访。1.病因治疗首选药物：青霉素G加丙磺舒减少肾脏排泄，增加血药浓度赫氏反应：强的松片5-10mgtid3d(预治疗)2.对症治疗闪电样疼痛：卡马西平内脏危象：阿托品或吩噻嗪类颅内压增高：20%甘露醇治疗水剂青霉素G，每日1200万-2400万U静脉滴注（200万-400万U，每4小时1次），连续10-14日。继以苄星青霉素G，240万U，im，每周1次，共3次。或普鲁卡因青霉素G，240万U，肌注，每日1次，同时口服丙磺舒，0.5g，每日4次，共10-14日。必要时：继以苄星青霉素G，240万U，肌注，每周1次，共3次。青霉素过敏者：四环素500mg，每日4次，连服30日。或多西环素100mg，每日2次，连服30日。驱梅治疗追踪复查治疗完毕后，每隔3个月对病人进行梅毒血清学定量试验检查。在第6和第12个月复查脑脊液。若脑脊液检查仍不正常，则应连续检查2年。3年后，若病人病情稳定，脑脊液和血清梅毒试验正常，可停止复查（