PCOS病人促排卵的策略

DemiMao(Medicalaffair)PCOS病人促排卵的策略DemiMao(Medicalaffair)2内容PCOS的定义和病生理特点PCOS诊治标准的专家共识PCOS病人的促排卵治疗重组产品在PCOS病人中的应用DemiMao(Medicalaffair)3定义多囊卵巢综合征(polycysticovarysyndrome,PCOS)是育龄女性最常见的一种生殖功能障碍与糖代谢异常并存的内分泌紊乱性疾病，是引起不排卵性不孕的主要原因。育龄期妇女患病率为5%-10%，闭经妇女中占25％-30%，在治疗不孕的病人中约占50％。DemiMao(Medicalaffair)4•PCOS集合了一组多样的，多系统的慢性内分泌紊乱月经不规律多毛肥胖高脂血症高雄激素化的各种表现囊状卵泡胰岛素抵抗不孕DemiMao(Medicalaffair)5病因至今未阐明，目前有两种学说：遗传学说PCOS呈家族群居现象,母亲月经不规律、父亲早秃和父亲高血压是女儿患PCOS三个独立危险因素非遗传学说宫内激素环境影响成年个体内分泌状态；青春期患有贪食的女性常发生PCOS；PCOS的单卵双胎的同胞不一定患病。病因DemiMao(Medicalaffair)6（一）雄激素过多1、肾上腺功能初现亢进2、促性腺激素分泌异常3、性激素结合球蛋白降低4、高胰岛素血症5、IGF-I/IGFBP-I系统PCOS的病理生理DemiMao(Medicalaffair)7PCOS患者初始募集阶段的卵泡明显增多，是正常人的6倍，而卵泡进一步发育的周期性募集受到抑制。与高雄激素有关。（二）卵巢多囊性改变PCOS的病理生理DemiMao(Medicalaffair)8PCOS患者普遍存在胰岛素抵抗（IR），其主要机制是丝氨酸磷酸化异常增加，一方面胰岛素信号通路受到抑制，进而出现葡萄糖代谢异常导致IR。另一方面，引起卵巢及肾上腺合成的雄激素增加，导致高雄激素血症，加重IR。（三）胰岛素抵抗PCOS的病理生理DemiMao(Medicalaffair)9排卵障碍PCOS排卵障碍的机制1、FSH不足、LH过高2、卵巢局部因子比例失调:早期窦卵泡产生的苗勒管抑制因子（AMH）明显低于正常排卵妇女→大量始基卵泡进入初级募集→产生大量AMH→抑制FSH的作用→抑制卵泡发育。3、高胰岛素:影响颗粒细胞的分化，增加颗粒细胞多LH的反应能力。DemiMao(Medicalaffair)10胰岛素抵抗与代谢综合症IR导致糖代谢、脂代谢异常↓2型糖尿病、心血管等疾病发病率增加，发病年龄提前。DemiMao(Medicalaffair)11较多样化典型表现为卵巢多囊性改变、高雄激素血症和LH/FSH比值增高还可不同程度地表现月经异常如稀发、量少、闭经、功血；不孕、多毛、痤疮、油性皮肤、肥胖及脱发临床表现DemiMao(Medicalaffair)12内容PCOS的定义和病生理特点PCOS诊治标准的专家共识PCOS病人的IUI促排卵方案重组产品在PCOS病人中的应用DemiMao(Medicalaffair)132006年重庆会议共识中华医学会妇产科学分会内分泌学组讨论一致通过在现阶段推荐采用2003年欧洲人类生殖和胚胎学会与美国生殖医学学会（ESHRE/ASRM）在荷兰鹿特丹专家会议推荐的标准。诊断中国实用妇科与产科杂志2007年6月第23卷第6期郁琦DemiMao(Medicalaffair)14•⑴稀发排卵或无排卵。•⑵高雄激素的临床表现和(或)高雄激素血症。•⑶卵巢多囊性改变:一侧或双侧卵巢直径2～9mm的卵泡≥12个,和(或)卵巢体积≥10mL。•⑷上述3条中符合2条,并排除其他高雄激素病因:先天性肾上腺皮质增生、库欣综合征、分泌雄激素的肿瘤。2003年鹿特丹标准DemiMao(Medicalaffair)15诊断标准的判断(一)•稀发排卵或无排卵1、初潮2年不能建立规律月经2、闭经（停经时间超过3个以往月经周期或月经周期≥6个月）3、月经稀发≥35天及每年≥3个月不排卵少部分PCOS患者有规律排卵，称为排卵型PCOS。DemiMao(Medicalaffair)16诊断标准的判断（二）•高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症1、高雄激素的临床表现（1）痤疮：特点为复发性痤疮（2）多毛：上唇、下颌、乳晕周围、下腹正中线等部位出现毛发。（3）其他：秃顶、出现喉结、阴蒂增大等2、高雄激素血症：总睾酮、或游离睾酮、或脱氢表雄酮升高。DemiMao(Medicalaffair)17诊断标准的判断（三）◆超声诊断PCO的标准▶一侧或双侧卵巢有≥12个直径2-9mm的卵泡，和/或卵巢体积≥10ml。卵巢体积计算简化公式：0.5×长×宽×厚▶不能凭主观印象▶单有PCO不能诊断PCOS，PCOS病人也不一定有PCO。阴道超声发现PCO中75%可诊断PCOS。DemiMao(Medicalaffair)18PCOS的其他特征（未被包括在诊断标准中）1、LH升高、LH/FSH≥2-32、胰岛素抵抗/2型糖尿病3、脂代谢异常4、心血管疾病5、肥胖6、呼吸暂停综合症7、其他：妊高症、子宫内膜癌DemiMao(Medicalaffair)19胰岛素抵抗的测定空腹胰岛素达10-14mU/L(72-100pmol/L)提示有轻度IR，14mU/L提示中度或严重IR。IR测定可在口服葡萄糖耐量试验同时测定空腹及服糖后1小时、2小时胰岛素，血胰岛素最高值100mU/L（718pmol/L）提示IR。空腹胰岛素（mU/L）/空腹血糖（mmol/L）：如比值4mU/mmol/L提示有IR。此方法简单，但可靠性较差，DemiMao(Medicalaffair)20与PCOS相关疾病风险肯定或极可能增高的疾病•II型糖尿病•血脂紊乱•子宫内膜癌风险可能增高的疾病•高血压•心血管疾病•妊娠糖尿病•妊高症•卵巢癌风险不太可能增高的疾病•乳腺癌DemiMao(Medicalaffair)21治疗目的:促使无排卵的患者达到排卵及获得正常妊娠。基础治疗(1)生活方式调整(2)高雄激素血症的治疗(目前首选达英235)(3)胰岛素抵抗的治疗(二甲双胍)促排卵治疗(1)一线促排卵治疗是CC,但其有弱的抗雌激素作用:•影响宫颈黏液,•精子不宜生存与穿透•影响输卵管蠕动及子宫内膜发育•不利于胚胎着床•可于近排卵期适量加用戊酸雌二醇等天然雌激素。(2)二线促排卵治疗包括:促性腺激素和腹腔镜下卵巢打孔术。(3)体外受精--胚胎移植(IVF-ET)有生育要求患者的治疗中国实用妇科与产科杂志2007年6月第23卷第6期郁琦DemiMao(Medicalaffair)22无生育要求患者的治疗•无生育要求患者的治疗•治疗目的:近期目标为调节月经周期、治疗多毛和痤疮、控制体重;远期目标为预防糖尿病、保护子宫内膜,预防子宫内膜癌、心血管疾病。1.生活方式调整:主要为控制饮食,运动和改变生活方式、戒烟、戒酒。2.口服避孕药(达英235为首选):3.孕激素4.胰岛素抵抗的治疗—二甲双胍中国实用妇科与产科杂志2007年6月第23卷第6期郁琦DemiMao(Medicalaffair)23内容PCOS的定义和病生理特点PCOS诊治标准的专家共识PCOS病人的促排卵治疗重组产品在PCOS病人中的应用DemiMao(Medicalaffair)24PCOS患者的促排卵治疗•促排卵的药物及方法•促排卵方案–诱导排卵的方案–超促排卵的方案•促排卵的其他方法DemiMao(Medicalaffair)25促排卵治疗的药物及方法（1）--CC枸橼酸氯米芬（clomiphenecitrate,CC)1957年合成1960年临床试验1967年美国应用具有类雌激素作用（仅在体内低E2水平时发挥此作用）抗雌激素作用DemiMao(Medicalaffair)26CC作用机理-与雌激素竞争受体DemiMao(Medicalaffair)27效果当出现LH峰，或优势卵泡达到18～20mm时，加用HCG5000-10000IU肌肉注射排卵率高60～80％妊娠率低11～56％连用4-6周期？使用多个周期的克罗米芬促排卵后，再使用FSH促排卵，妊娠率显著低于前几个周期直接使用FHS促排卵的病人，建议CC周期不要大于3个FERTILITYANDSTERILITYVOL.81,NO.3,MARCH2004DemiMao(Medicalaffair)28CC高排卵率低妊娠率的原因可致宫颈粘液分泌减少，影响精子通过；解决方法：人工授精（IUI）子宫内膜发育不良而影响受孕解决方法：加用雌激素使用促性腺激素或芳香化酶抑制剂减少CC用量加用阿司匹林导致部分PCOS病人黄体功能不全（5%）解决方法：黄体支持DemiMao(Medicalaffair)29CC的对胎儿的副作用神经管畸形长效雌激素样作用尿道下裂FertilSteril2008;89:1595–602DemiMao(Medicalaffair)30促排卵治疗的药物及方法（2）--来曲唑芳香化酶抑制剂（Aromataseinhibitors，AI）DemiMao(Medicalaffair)31CC和AI的作用机制比较ERERE2FSHDay5CCERERERERE2FSHAIDay5ERERCCAIDemiMao(Medicalaffair)32CC和AI的作用机制比较ERERDay10FSHE2ERERE2FSHDay10CCAIDemiMao(Medicalaffair)33•用法：D3-5天起2.5mg/日×5天，卵泡不长可加至5mg/日或加用HMG75IU/天。•优势：对子宫内膜的生长及宫颈粘液无明显影响。•安全性：超适应征用药，致畸的风险在小鼠促排卵试验得到证实用于人体孕期的致畸效果也是明确的，所以是孕期禁用的促排卵治疗的药物及方法（2）--来曲唑生殖与避孕第29卷第9期Vol.29,No.92009年9月DemiMao(Medicalaffair)34促排卵治疗的药物及方法（3）--促性腺激素HMG（FSH/LH=1:1，肌肉注射）尿源性FSH（LH含量＜IU，肌肉注射）高纯度FSH（LH含量＜0.001IU，皮下注射）基因重组FSH（无LH，皮下注射）广州市妇女儿童医疗中心DemiMao(Medicalaffair)35两细胞-两促性腺激素理论DemiMao(Medicalaffair)36非促性腺激素依赖生长促性腺激素依赖生长始基卵泡大批始基卵泡早期窦状卵泡窦状卵泡(卵泡募集阶段)排卵前优势卵泡若干月65days20days在被募集的这一群卵泡中，一般只有一个被选中成为优势卵泡能够最后发育成熟，此称为优势卵泡的选择！关于卵泡选择的机理，目前公认的是“FSH阀值”和“FSH窗口”学说正常排卵机制_卵泡期DemiMao(Medicalaffair)37阈值理论强调了FSH水平短暂地超越某特定浓度(阈值)之上的重要意义。对单个优势卵泡的选择而言，时间(FSH水平升高的时间段)和剂量(FSH水平升高的幅度)同等重要！1.BartC.J.M.Fauser&ArneM.VanHeusden.1997，Manipulationofhumanovarianfunction:physiologicalconceptsandclinicalconsequences.EndocrineReviews.18（1）:71-105在临床上可以通过调整FSH起始剂量、维持剂量及用药时间来控制卵泡发育成熟的数量，达到促单个或多个卵泡成熟的目的。正常排卵机制DemiMao(Medicalaffair)38PCOS促排卵的特点•长期卵泡选择（selection）障碍•募集（recruitment)的卵泡停滞在小窦卵泡阶段•卵巢中的小卵泡不闭锁、有活性，对FSH刺激有反应•无优势卵泡发育•无排卵•PCOS患者的阈值较正常妇女及地促性腺激素性不排卵不孕患者阈值变化范围大，且仅与卵巢敏感性有关。•PCOS患者促