消化性溃疡愈合质量的影响因素及其对策

　　有研究表明，β内酰胺类抗生素阿莫西林、头孢唑林、头孢拉啶与氨基苷类药物庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星等合用时，其ＰＡＥ表现出一定程度的协同效应，且可减少后者的临床用量，延长给药间隔，从而降低后者耳、肾毒性的发生［３～６］。本研究结果表明，头孢他啶与奈替米星单用或合用，对金黄色葡萄球菌ＰＡＥ最长，大肠埃希菌次之，铜绿假单胞菌ＰＡＥ最短；两药单用或合用对３种致病菌的ＰＡＥ均呈明显的浓度依赖性；联合应用对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌的ＰＡＥ比单用时延长１．１～３．０ｈ，表现出明显的协同作用，对铜绿假单孢菌的ＰＡＥ延长不够明显，主要表现为相加作用。由于氨基苷类药物潜在的耳、肾毒性比较严重，国外许多学者推荐使用每天１次的给药方案，ＰＡＥ的研究为此方案的实施提供了理论依据［５～７］。本项研究结果表明，两者合用后的ＰＡＥ表现出相加或协同作用，高浓度时联合ＰＡＥ延长更加明显，提示临床联合应用时可延长其给药间隔。奈替米星采用１日１次的给药方案，与头孢他啶联合，既能达到较高的药物浓度，获得较长的ＰＡＥ，又可减少氨基苷类药物在肾脏的蓄积，降低不良反应的发生，从而优化给药方案。β内酰胺类抗生素ＰＡＥ的产生主要与作用靶位ＰＢＰｓ重新合成的时间有关，氨基苷类药物ＰＡＥ主要与细菌蛋白质合成恢复的时间有关，两者合用，将从不同的环节对细菌的生长进行抑制，从而表现出较好的协同或相加作用。两药合用后ＰＡＥ的协同，亦进一步证实临床上两药联合应用的合理性与科学性。［参考文献］［１］　娄永新，王金良．实用临床细菌学检验与进展［Ｍ］．天津：天津科技翻译出版公司，１９９３：２４９．［２］　崔　洁，王宏斌，李志光．微量接种菌数法测定抗生素后效应［Ｊ］．中国医院药学杂志，１９９９，１９（２）：８３１－８３２．［３］　王　睿，刘坂阳，周　亮，等．阿莫西林与庆大霉素或奈替米星联合应用ＰＡＥ的比较［Ｊ］．中国临床药理学与治疗学，１９９７，２（１）：１３－１６．［４］　王家平，张晓梅，王苏建．阿米卡星和头孢唑林对大肠埃希菌的体外抗生素后效应实验观察［Ｊ］．上海医学检验杂志，２０００，１５（１）：２６－２７１．［５］　钟　慧，李　静．氨基苷类抗生素后效应与临床合理用药［Ｊ］．广西医学，２００５，２７（２）：２１９－２２１．［６］　王　睿．抗生素后效应理论与临床合理用药［Ｊ］．中华医学杂志，２００１，８１（３）：１３１１－１３１３．［７］　孙淑娟，李宏建，苏乐群，等．奈替米星两种给药方案的临床疗法比较［Ｊ］．中国医院药学杂志，２０００，２０（５）：２７９．消化性溃疡愈合质量的影响因素及其对策许桦林（广州军区武汉总医院消化科，４３００７０）［摘　要］　溃疡愈合质量（ｑｕａｌｉｔｙｏｆｕｌｃｅｒｈｅａｌｉｎｇ，ＱＯＵＨ）与溃疡复发有密切关系。影响ＱＯＵＨ的因素包括生长因子及受体、抗溃疡药物、黏膜保护药、前列腺素（ＰＧＳ）、幽门螺杆菌（Ｈｐ）、黏膜血流量等。提高ＱＯＵＨ，降低溃疡复发率的对策主要有：提高治疗依从性，争取最好的医患配合；专业医师的规范化治疗；根除Ｈｐ；抑酸维持治疗；使用屏障保护剂；中医中药。预防溃疡复发应注意消除溃疡复发因素，积极根除Ｈｐ和进行个体化维持治疗。［关键词］　质子泵抑制药；幽门螺杆菌；溃疡愈合质量［中图分类号］　Ｒ５７３．１　　　［文献标识码］　Ａ　　　［文章编号］　１００４０７８１（２００７）１０１２３２０３　　２０世纪８０年代消化学界提出“无幽门螺杆菌（Ｈｐ）无溃疡”的观点，对１００多年来“无酸无溃疡”的理论是一个历史性的重大突破。自此，消化性溃疡的治疗发生了根本性改变。根除Ｈｐ使溃疡的愈合率＞９５％，且愈合时间明显缩短。随之发现，如此高的溃疡愈合率并没有解决复发的问题，有报道Ｈｐ根［收稿日期］　２００７０１２５［作者简介］　许桦林（１９５１－），女，安徽庐江人，主任医师，硕士，从事消化临床及内镜工作，主要研究方向为消化道肿瘤早期诊断治疗。电话：[phone]，Ｅｍａｉｌ：[e-mail]。除后溃疡的年复发率为６．５％，Ｈｐ阳性的溃疡病年复发率可达２３．３３％［１］。１９９１年ＴＡＲＮＡＷＳＫＩ等［２］提出了溃疡愈合质量（ｑｕａｌｉｔｙｏｆｕｌｃｅｒｈｅａｌｉｎｇ，ＱＯＵＨ）的概念，它特指修复和再生的上皮组织必须具有完整的黏膜防御能力。其研究发现，初愈的溃疡虽然上皮完整，但组织结构明显异常，这些异常降低了细胞氧和能力、能量供应和黏膜防御功能，成为溃疡复发的病理基础。因此，评估溃疡愈合质量不仅要评估再生黏膜的组织成熟度，更应重视其功能成熟度。不同的溃疡愈合质量，其溃疡复发率有很大·２３２１·ＨｅｒａｌｄｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅＶｏｌ２６Ｎｏ１０Ｏｃｔｏｂｅｒ２００７差别，愈合质量高，复发率低，反之，愈合质量低，复发率高，并发症多。可见，提高溃疡愈合质量是预防复发的关键所在。１　溃疡愈合质量评估方法及标准　１．１　内镜下黏膜成熟度　ＫＩＭＵＲＡ等［３］１９９３年始用超声内镜结合普通内镜研究溃疡愈合情况，认为以Ｓ３（平坦型白色瘢痕）为高质量愈合，且不易复发。１．２　再生黏膜组织学成熟度　观察黏膜厚度、上皮细胞群、上皮细胞与腺管比值、腺体的厚度和高度、腺体囊状扩张程度和腺细胞形态、成纤维细胞数量、新生血管数量和构相等现象。１．３　再生黏膜功能学成熟度　测定黏膜糖蛋白含量，黏膜微循环状况，黏膜前列腺素、表皮生长因子、三磷腺苷（ＡＴＰ）、二磷酸腺苷（ＡＤＰ）、一磷酸腺苷（ＡＭＰ）含量及黏液分泌功能，受体表达情况［３］。２　影响溃疡愈合质量的因素　２．１　生长因子与受体　溃疡表面黏膜修复整个过程受生长因子及受体调控，在黏膜炎性刺激下，转化生长因子α（ＴＧＦα）和表皮生长因子（ＥＧＦ）受体活化，重建上皮组织，成纤维生长因子（ｂＦＧＦ）和血管生长因子（ＶＥＧＦ）促进结缔组织和新生微血管的再生，其他如胰岛素样生长因子（ＩＧＦ）１、角蛋白细胞生长因子（ＫＣＧＦ）、肝细胞生长因子（ＨＧＦ）、三叶肽等也参于黏膜再生修复［４，５］。２．２　抗溃疡药物　用质子泵抑制药（ＰＰＩｓ）为主三联根除Ｈｐ后，对胃溃疡患者分别给予ＰＰＩｓ。替普瑞酮（施维舒）或ＰＰＩｓ＋替普瑞酮维持治疗６周，用胃镜和ＥＵＳ评价溃疡愈合质量，溃疡总愈合率为８５．０％，溃疡Ｓ２获得率为５１．０％，溃疡高质量愈合率为２１．９％。提示６周时高质量愈合率仍较低，需要延长疗程，但同期使用抑酸药＋黏膜保护药可获得高质量愈合率４４．４％。在对大鼠胃溃疡的实验研究中也证实ＰＰＩＳ＋替普瑞酮的溃疡愈合率和愈合质量指数以及各项溃疡愈合质量指标最佳［６］。黏膜保护药通过促进前列腺素及ＥＧＦ、ＦＧＦ合成，加速上皮和肉芽组织生长，组织得以修复。２．３　前列腺素（ＰＧＳ）　大量研究证实，ＰＧＳ与溃疡的发生及愈合密切关联，特别是因糖皮质激素和ＮＳＡＩＤＳ引起的溃疡。黏膜内ＰＧＳ含量减少，不仅延迟溃疡愈合，还使再生上皮变薄，腺体高度下降，腺体囊状扩张加重，从而降低溃疡愈合质量。２．４　Ｈｐ　根除Ｈｐ可以使大多数溃疡的愈合时间缩短已成不争的事实，研究发现Ｈｐ的细胞毒素可抑制溃疡边缘细胞的增值，影响溃疡的愈合质量。长期或永久根除Ｈｐ则可显著减少复发。实验中观察到，一些不合理的根除治疗可以导致Ｈｐ耐药，细菌形态Ｖ型变、Ｕ型变、球形化，虽然细菌形态发生了变异，但仍然具有毒素活性，毒素产生的效应使溃疡愈合质量大大下降，更易复发［７］。治疗后细菌移位也是溃疡容易复发的因素之一。２．５　黏膜血流量　实验动物给予醋酸刺激后首先出现微血管堵塞，逐渐表现为黏膜上皮脱落、坏死，最终形成溃疡，溃疡愈合过程中可以观察到溃疡边缘明显的血流变化，完全愈合的溃疡其血流的增加较未愈合溃疡更加明显。说明溃疡愈合质量的提高有赖于黏膜血流量的恢复和增加。３　提高溃疡愈合质量对策　３．１　提高依从性　笔者在长期临床工作中发现，许多溃疡患者在诊断明确后和治疗过程中，由于种种社会因素或心理因素，不能表现出较高的依从性，导致愈合质量不高或溃疡反复复发。究其原因，首先是对疾病的现状、危害程度及转归转化情况知之甚少，表现出不是过于紧张就是毫不在乎的心理状态，自然不可能严格遵医嘱治疗，服药、停药或复查的随意性较大。其次，部分医师对所选治疗方案，治疗用药、剂量、疗程、不良反应等情况较少交代患者或交代不详，特别是根除ＨＰ三联疗法中，不同生产厂家的抗菌药物，在剂型和剂量上有较大差别，常有医师处方与患者服法不一致的现象发生。医师应尽量让患者获得更多的对所患疾病和治疗的知情权，主动、正确地配合治疗，从而获得最好的治疗效果。３．２　规范化治疗　溃疡病的治疗包括心理、饮食、起居、药物、内镜、手术等方面，无论哪一种方法都需要规范化治疗。只有在正确、规范的治疗方案实施后，才有可能获得高等级的溃疡愈合质量。就我国现阶段国情来看，各种原因使部分溃疡患者没有得到由消化科专业医师给予规范化治疗，其结果导致溃疡愈合质量不高或反复复发，增加患者的痛苦和经济负担。无论在医院或社区，溃疡病患者都应在消化专科门诊就诊。专业医师的医嘱不仅是药物方面，还应对生活方式、饮食习惯、精神心理等进行全面指导，并嘱定期复诊，按时复查，及时调整方案，以期获得最佳愈合质量。３．３　根除Ｈｐ　绝大部分消化性溃疡均合并Ｈｐ感染，根据国内学者共识意见，Ｈｐ阳性的溃疡，必须进行根除治疗，并按推荐的治疗方案进行［８］。药效性价比最好的药物选择原则是：根除率＞９０％，依从性好，疗程短。全国慢性胃炎共识意见推荐的根除Ｈｐ方案符合我国国情，可供一线选择应用。在一项愈合质量和复发关系的研究中，６２例球部溃疡患者入选，根除治疗选择奥美拉唑２０ｍｇ、阿莫西林１０００ｍｇ、克拉霉素５００ｍｇ，ｂｉｄ，连续１０ｄ，此后服奥美拉唑２０ｍｇ，ｑｄ，连续３０ｄ，停药后１个月复查胃镜，显示Ｈｐ根除率１００％，同时Ｓ１期溃疡愈合率１２．９０％，Ｓ２期愈合率１９．３５％，Ｓ３期愈合率６７．７４％［９］。说明有效根除Ｈｐ，可以获得高水平愈合质量。３．４　维持治疗　Ｈｐ根除后或溃疡愈合后，是否需要抑酸药维持治疗一段时间尚有争论，需要维持治疗多长时间目前也没有统一意见。持否定意见的理由是“无Ｈｐ无溃疡”，Ｈｐ根除后溃疡即痊愈，无需抑酸药维持。主张维持治疗的理由是：溃疡病的发病机制和复发因素比较复杂，绝非只有Ｈｐ单一因素决定溃疡的愈后，目前最好的根除方案仍有５％～１０％的失败率，因此根除Ｈｐ后的维持治疗有利于提高溃疡愈合质量。王崇文［１０］主张球部溃疡根除Ｈｐ后继续维持抑酸治疗４周，胃溃疡维持６～８周，老年巨大溃疡的维持治疗时间应更长些。下列情况被认为需要维持治疗：阴性的消化性溃疡，Ｈｐ根除后溃疡复发而Ｈｐ阴性者，胃溃疡尤其是巨大溃疡合并出血者，老年消化性溃疡且需要长期服用糖皮质激素或非甾体类消炎药的溃疡患者，高胃酸分泌、胃克罗恩病、高胃泌素血症、胃排空增快者。·３３２１·医药导报２００７年１０月第２６卷第１０期３．５　使用屏障保护剂　胃十二指肠黏膜具有一系列生理性屏障防御和修复功能，如黏液中的重碳酸盐屏障、黏膜屏障、黏膜血流量、细胞更新、前列腺素和表皮生长因子等，可以抵御高浓度胃酸、胃蛋白酶和其他损伤因子的侵害。屏障功能破坏是消化性溃疡特别是胃溃疡发生的重要机制。黏膜保护剂具有促进ＰＧ、ＥＧＦ、ＦＧＦ合成，加快组织修复的作用。常用的黏膜保护药有硫糖铝、胶体秘、替普瑞酮、醋氨乙酸锌、瑞巴派特等［１１，１２］。胡伏莲等［１３］研究表明，试验组（奥美拉唑２０ｍｇ＋醋氨乙酸锌３００ｍｇ，ｔｉｄ，４～６周）与对照组（奥美拉唑２０ｍｇ＋安慰药，ｔｉｄ，４～６周）治疗消化性溃疡１３６例，胃溃疡和十二指肠球部溃疡的Ｓ２期获得率治疗组明显高于对照组。还原型谷胱甘肽（ＧＳＨ）的抗氧自由基作用近年来受到重视。正常胃和小肠黏膜含有高浓度的ＧＳＨ，在溃疡致病因素作用下，体内氧自由基增多，使ＧＳＨ消耗增加，生成减少，导致黏膜内脂质过氧化物及其分解产物丙二醛明显增多，使胃和小肠黏膜结构破坏，组织发生缺血低氧及一系列代谢紊乱，最终形成溃疡。ＧＳＨ作为氧自由