脓毒症与感染标志物

脓毒症与感染标志物降钙素原(PCT)脓毒症日益受到关注050,000100,000150,000200,000250,000Deaths/YearAIDS*BreastCancer§AMI†SevereSepsis‡†NationalCenterforHealthStatistics,2001.§AmericanCancerSociety,2001.*AmericanHeartAssociation.2000.‡AngusDCetal.CritCareMed.2001250,000200,000150,000100,00050,000概述脓毒症/败血症SIRS+感染SepsisSIRS感染/外伤SevereSepsis严重脓毒血症脓毒性休克严重脓毒血症,纵使给予了体液复苏仍出现低血压Chest1992;101:1644-55全身炎症反应综合征（满足以下2个或以上条件）体温38℃or36℃心率90/min呼吸急促20minorHRventilation(CO232Torr)白细胞计数12,000or4,000/mm3or10%未成熟中性白细胞ACCP/SCCM1992ACCP:AmericanCollegeofChestPhysiciansSCCM:SocietyofCriticalCareMedicineSepticShock严重脓毒症脓毒血症，并伴有至少1个以上器官出现功能障碍－心血管系统－肾脏－呼吸系统－肝脏－中枢神经系统CardiovascularKidneyHematologicalLiverCNSRespiratory感染标志物1、内毒素与免疫紊乱相关指标:•内毒素是革兰氏阴性杆菌细胞壁的主要成份，由革兰氏阴性杆菌细胞壁脂多糖(LPS)和少量蛋白质组成•内毒素介导巨噬细胞、粒细胞、血小板，释放一系列内源性介质，如炎症急性反应的主要细胞因子白介素(IL)、肿瘤坏死因子(TNF)等2、凝血障碍相关指标:•脓毒症忽视了凝血异常的重要性，认为凝血异常仅是不影响临床过程和预后的生物学附带现象•链球菌、肺炎球菌或脑膜炎球菌引起暴发性紫癜•蛋白C水平增高起着关键作用，是体内天然的抗凝系统•ICU血小板减少病人，住院时间长且死亡率高，23%的危重病人至少有一次血小板计数10万，10%的病人5万3、内分泌调节相关指标:•脓毒症早期HPA轴活化使促肾上腺皮质激素和皮质醇血浓度升高•长期的失控性炎症反应可破坏HPA轴的负反馈调节机制，使皮质醇维持较高水平•交感神经兴奋使儿茶酚胺和胰高血糖素血浆水平升高，而生长激素、血管加压素水平下降，胰岛素在糖皮质激素作用下分泌受到抑制且诱导胰岛素抵抗4、病原体可疑感染证据:•通过阳性培养、组织染色或PCR技术等获得证实•临床上除有发热或低温、心率增快、气促、意识状态改变、水肿等临床征象以外，还可进行各种体液化验、X线摄片等•无糖尿病史者可出现高糖血症5、炎症反应参数:•临床常见白细胞增多或减少或不成熟白细胞10%•C反应蛋白（CRP）、血沉和碱缺失等都成为潜在的炎症生化指标•降钙素原（PCT）和各种细胞因子的检测敏感性和特异性正在证实Cytokines(IL-6,IL-10,TNF-α)白细胞介素,快速上升,下降CRPC反应蛋白延迟释放,下降Procalcitonin(PCT)快速上升:3-4hours快速下降,半衰期接近24小时快速回馈反应治疗成效(每24小时降低50%浓度)脓毒症不同标志物的动力学变化重度脓毒症vs全身炎症反应综合征MüllerB,CritCareMed(2000)28:977-9831-特异性1-特异性灵敏度0110PCT乳酸盐CRPIL-601灵敏度10PCT+临床诊断AUC:0.94单独的临床诊断AUC:0.77HarbarthS,AmJRespirCritCareMed(2001)164:396-402sepsis高WhatisProcalcitonin(PCT)?什么是降钙素原?116a.a116个氨基酸组成蛋白质Precursorofcalcitonin血清降钙素前体Halflife=20-24hr半衰期＝20-24hMW:14.5kDa分子量：14.5kDaN-ProCTCalcitoninKatacalcinNC157609196116降钙素原健康人小肠结肠心脏大脑脊柱肌肉皮肤脂肪组织质控Sepsis脾脏肺肝脏肾脏肾上腺胰腺胃白细胞腹膜巨噬细胞甲状腺睾丸MüllerB,etal.JClinEndocrinolMetab2001降钙素(CT)一种激素CT甲状腺C-细胞PCT小肠结肠心脏大脑脊骨肌肉皮肤脂肪组织质控脓毒症脾脏肺肝脏肾脏肾上腺胰腺胃白细胞腹膜巨噬细胞甲状腺睾丸细胞因子般的激素HormokinesMüllerB,etal.JClinEndocrinolMetab2001Infection细菌性感染ThyroidalC-cellsCTThyroidalC-cellCT-mRNAGolgiapparatusProCTendocrineYourFat!ALLOtherOrgansGolgiapparatusBacterialInfection(e.g.EndotoxinLPS)IL-1TNFInflammatoryHostResponseCTRegulatedSecretion(cAMP,Mg,Gastrin)ProCTCT-mRNAConstitutiveSecretionProCThormokineviralInfectionIFNLinscheidP,etalCritCareMed04;32:1715-21Endocrinology03;144:5578-84&05;146:2699-708FEVER由细菌感染引起的临床症状？病史:咳嗽、呼吸困难体温:37.6°CCRP:119mg/L病史:咳嗽、有痰体温:38.3°CCRP:250mg/L病例研究一号病人二号病人最终诊断:诊断:由肺炎链球菌引起的肺炎腫瘤轉移肺淋巴管PCT:0.14ng/mL一号病人PCT:4.2ng/mL二号病人细菌感染其他原因Diagnosis:Diagnosis:PneumoniacausedLymphangiosisbyStreptococcuspneumoniaecarcinomatosa(adenomacancer)其他诊断?开始抗生素疗脓毒症抗生素的快速使用真是脓毒症?0.5ng/ml问题降钙素原临界值*2.0ng/ml不太可能是脓毒症很有可能是脓毒症临床解释德国脓毒症学会指导方针住院時情况80歲男性;昏迷体温:38.6°C血压90/55，P113WBC4k肺部罗音医生的推论问题降钙素原临床解释*德国脓毒症学会指导方针在ICU的第三天仍然使用插管体温低热需要血管昇壓劑医生的推论继续抗生素治疗其他诊断?预后减少没有减少反应无反应隨機臨床試驗概念验证随机分配PCT小组标准小组(没有PCT-结果)0.10.1-0.250.25-0.50.5PCT(ng/ml)依照标准指南的治疗10-14天后追踪调查呼吸道感染抗菌治疗否!否是是!6-24小时后的临床以及PCT控制肺炎治疗多久?PCT显示了一个对数线性下降0.1110012345678在ICU的天数050100150200250300PCT(ng/mL)CRP(mg/mL)0.01“正常”参考范围100T1/2ProCT:24h(对数线性)J.C.E.,28yrs抗生素iv胰腺炎(Canale,JCEM75)Rau,Gut97脑膜炎Assicot,Lancet93Gendrel,CID97Marc,ArchPediatr02脓毒症Assicot,Lancet93NobreV,AJRCCM07中毒性休克症状(Chesney,JLabClinMed83)降钙素原：细菌感染的标志物急性心内膜炎MuellerC,Circulation04关节炎Soderquist,ScandJInfectDis98HuegleT,2008JCER(inpress)呼吸道感染(Christ-Crain,Lancet04&AJRCCM06;BrielBMCFamPract05;StolzChest07)血流感染(MuellerB,CCM00,SchuetzP,Infection07)肾盂肾炎,UTI亚急性心内膜炎急性腹部憩室炎积脓症中性白细胞减少?!(vanDissel&NylenCID07StryiewskiGR,PedCritCareMed05)尿道炎Therearemorethan1300publicationsinPubmedsince1983)非典型病原体感染中的PCT水平病因降钙素原临界点(ng/mL)评论参考文献侵袭性真菌感染0.5后期增加，在第1-3天,敏感性仅为53%,高峰期敏感性90%,念珠菌血症较不显著;曲霉病的峰值延后SuppCareCan.2005;13(5):343-6军团菌0.5(平均13.5)敏感性86.7%ClinMicrobiolInfect.2009肺结核2(平均4.16)敏感性30%特异性82%,建议在HIV患者中使用IntJTubercLungDis.2006支原体0.5(0.2-0.96)敏感性20%,反应严重程度中国当代儿科杂志2007脓毒症PCT评估*德国脓毒症学会指导方针PCT0.5ng/ml表明脓毒症极其不可能PCT2ng/ml表明脓毒症或者非常有可能升级为败血性休克PCT参考范围（ng/mL）全身性细菌感染升级到重度脓毒症和/或败血性休克临床评估不可能低风险确定低PCT值6-24小时后可能较有可能非常有可能中度风险高风险非常高的风险在6-24小时后監测PCT，然后是每日監测在6-24小时后監测PCT，然后是每日監测每日監测PCT细菌感染/脓毒症PCT是很好的生物学指标细菌感染后快速升高细菌感染时高的灵敏度特异性感染的严重程度快速反映抗生素的治疗效果早期诊断改善细菌感染/脓毒症的诊断准确性疾病严重程度及预后的评估治疗决策的支持PCT的影响因素•受以下因素影响–甲状腺功能•是功能性甲状腺髓样癌的肿瘤标志物–肾功能•肾功能受损患者中水平较高•不受以下因素影响–类固醇–自身免疫性疾病–年龄、性别–免疫妥协状态：肝硬化、HIV感染非特异性PCT假阳性结果：手术创伤、多处创伤：在手术后的前两天出生48小时以内的新生儿免疫刺激药物(OKT3,TNFa,IL-2.)严重烧伤血液透析中暑PCT略微增加感染早期(6-12小时后重新检测!)之前进行过有效的抗生素治疗非典型性肺炎(肺炎支原体、肺炎衣原体)局部感染(肾炎)PCT检测的局限性PCT在儿童重症中的应用LancetInfDis2004;4:620-30评论儿童病患中的降钙素原使用降钙素原在新生儿和儿童中作为早期感染的标志儿童或新生儿发烧是一个常见的医学问题。区分重度细菌感染和局部细菌或病毒感染仍然是个挑战。本评论为新生儿和儿童病患研究提供了一个概述，评估了降钙素原作为早期细菌感染标志的使用。降钙素原是非常有效的标志。但是，在新生儿细菌感染的诊断过程中的使用非常复杂，如果使用正确，比C-反应蛋白有更高的特异性。另外，降钙素原被证明与疾病的严重程度有关（尿道感染和脓毒症），可以作为预后标志。所以，降钙素原是新生儿和儿童中细菌疾病诊断的非常有效的工具。图1-脑膜炎球菌紫斑病（由荷兰鹿特丹索菲亚儿童医院，伊芳拉兹马斯医疗中心JAHazelzet提供）。Gendrel,PediatrInfectDisJ.1999儿科细菌感染的鉴别诊断Bacterialvs.Viral/Systemicbacterialvs.LocalPCTCRPIL-6InvasiveLocalViral细菌vs.病毒/全身性vs.局部性细菌感染PCT比IL-6、CRP在对脓毒血症的最早期诊断方面体现更好的性能发热12小时的儿科入侵性感染PCT12hoursCRP12hours0204060801