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药物化学MedicinalChemistry教材及参考书•仉文升,李安良主编:《药物化学》第2版,高教出版社,2005年出版。•尤启冬主编:《药物化学》,化学工业出版社,2004年出版。•郑虎主编:《药物化学》(第五版),人民卫生出版社,2003年出版。•郭宗儒主编:《药物化学总论》第2版,中国医药科技出版社,2003年出版。•闻韧主编:《药物化学(药学专业辅导教材)》科技文献出版社,2005。•C.G.Wermuth,Ed.ThePracticeofMedicinalChemistry(SecondEdition),AcademicPress,March2003.中译本名为“创新药物化学”,世界图书出版公司,2005年4月出版。•G.Patrick,InstantNotesinMedicinalChemistry.BIOSScientificPublishers,2001.影印本,北京:科学出版社,2003年4月出版。考核方式•成绩由两部分组成:–平时成绩:30%–期终考试:70%•平时成绩由平时作业、课堂交流和课堂表现等构成。•期终进行闭卷考试。内容提要药物概述药物发展简史新药研究与开发药物化学的作用和地位第一部分药物概述形形色色的药物药物的剂型DrugFormulation•日常见到的药物,为已制成不同剂型可直接使用的药品(Medicine),由主成分和其它辅助成分配制而成。主成分即为真正的药物(Drug),其在药品中的含量并不高(如口服给药一般剂量为0.25-1000mg)。•制剂时,主要添加一些辅助成分,以改善药物的物理化学性质或药代动力学性质等,如提高化学稳定性、降低胃肠道刺激、减轻注射疼痛、降低难闻的气味和不良味道等,这些都属于药剂学(Pharmaceutics)的研究范畴。•剂型如中药的丸、散、膏、丹,西药的片剂、胶囊、注射剂、贴剂,还有汤剂、气雾剂等。•预防疾病-即疫苗•诊断疾病•保健如延缓衰老•治疗如消炎、镇痛;药物用途人的一生中或多或少都要受到疾病的折磨,但药物的发展已使许多致命的疾病得到有效控制甚至消除,如天花、疟疾、肺结核、血吸虫病等,从而使生命质量和人均寿命得到了显著改善和提高。据统计,药物已使美国国民的平均寿命从1850年的47岁延长到目前的78岁。广义:一切能与生物体内大分子靶标相互作用的化合物,包括:•医用药物(如青霉素Penicillin、阿司匹林Aspirin)•兽用药物(如四环素Tetracycline、土霉素、链霉素)•农用药物(如甲胺膦、稻瘟净、敌敌畏)•毒物(如海洛因Heroin、黄曲霉毒素、河豚毒素)狭义:仅指医用药物,即专门用于预防、诊断和治疗人体疾病、调节人体机能、促进人体健康的化学物质。药物的本质:是具有明确化学结构的物质(由C、H、O、N、S、P、卤素等元素组成),包括小分子化合物、拟肽类似物、多肽、甚至蛋白质等。WhatAreDrugs?药物的特性•高活性(HighActivity):药物应具有高度生物活性,能与疾病的分子靶标紧密结合,极少的量即能产生足够的疗效;•高专一性(HighSpecificity):药物应象导弹一样,具有专一识别并作用于特定疾病组织的功能;•安全性(Safety):药物进入体内以后,不应干涉甚至危害人体的正常生命活动,即尽量没有毒副作用;•高生物利用度(HighBioavailability):药物应有能力穿过细胞膜、血脑屏障等,以最大血药浓度到达作用位点为最佳;•代谢稳定性(MetabolicStability):药物在发生药效之前需保持活性结构完整,不被代谢分解(前药除外);但一旦完成了治疗使命,就应尽快被代谢分解排出体外。药物的体内过程DrugMovementwithinBody以口服为例,药物入口后,首先到达胃肠溶解,然后释放出游离的药物分子。胃液呈强酸性(pH值为1~3)为弱酸性药物的重要吸收点。而最主要的吸收点为肠道,尤其是小肠,肠内pH值接近中性,弱酸性和弱碱性药物都能被吸收。药物被吸收后随血流通过门静脉进入肝脏,在肝脏遇到首关代谢作用(First-PassMetabolism),许多药物会遇到不同程度的转化而减少进入体内循环的药量。过关后的药物随着血液循环分布到全身组织和器官,包括到达所预期的作用靶标,而发生期待的药理作用。作用于中枢神经系统的药物必须穿过血脑屏障(Blood-BrainBarrier,BBB)才能到达作用靶标,而对于作用于外周系统靶标的药物,则必须要避免具有BBB穿透能力,以免对中枢神经系统具有副作用。药物-机体相互作用Drug-BodyInteractions•药物与机体的相互作用包括两个方面的内容:一是机体对药物的作用,另一是药物对机体的作用。•前者属于药代动力学(Pharmacokinetics)的研究范畴,包括机体对药物的吸收、药物在机体内的分布、药物的代谢及排泄等。•后者属于药效学(Pharmacodynamics)的研究范畴,包括药理学和毒理学。药代动力学药理学和毒理学位于天然药物和合成药物之间的各种发酵产物和遗传工程产物(如基因重组胰岛素)采用化学合成手段得到的药物,现已成为临床应用药物的主要来源,也是药物化学研究的主要内容。•根据来源和性质的不同,药物可以分为三类:药物的分类天然药物或中药化学药物生物药物来源于植物;来源于矿物;来源于动物ClassificationofDrugs根据对病源作用机制的不同,药物可分为两大类:•化学治疗药物(Chemotherapeutics)•药效药物(Pharmacodynamics)化学治疗药物用于治疗由外来因素(如寄生虫、细菌、真菌、病毒等)引起的疾病,目的是清除或杀灭感染的病原体,而对宿主无伤害作用,对病原体的选择性毒性(SelectiveToxicity)是化疗药物的主要特征。根据病原体的不同,可分为以下几类:•抗寄生虫病药物•抗菌药物(抗生素)药效药物用于治疗由内源性病因(如生理功能或免疫功能失调)所引起的疾病,通过调节机体的酶、受体等生物大分子或神经的功能而使失衡的组织器官成为正常的状态。又可以分为以下几类:•神经系统药物•心脑血管系统药物•消化系统药物•呼吸系统药物•内分泌、免疫和代谢疾病药物•解热镇痛及非甾体抗炎药物•激素类药物•维生素•抗病毒药物•抗肿瘤药物药物的命名•同一个药物分子,通常具有多个名称,如商品名、通用名和化学名等。•商品名(TradeName),也叫品牌名(BrandName),需在国家商标或专利局注册,未经许可任何人不得擅自使用。•通用名(GenericName),也称国际非专利名(InternationalNonproprietaryName,INN),是世界卫生组织推荐使用的名称。•另外,按照国际标准命名法,药物都有一个化学名。•我国卫生部药典委员会编写的《中国药品通用名称(CADN)》是中国药品命名的依据,中文名可采用音译、意译或音译意译组合,但以音译为主。INN采用的部分词干的中文译名表-cillin西林青霉素类抗生素Cef-头孢头孢菌素类抗生素-conazole康唑咪康唑类抗真菌药-vir韦阿昔洛韦类抗病毒药-statin他汀抑制素类降胆固醇药-nidazole硝唑甲硝唑类抗菌药-caine卡因普鲁卡因局部麻醉药-oxacin沙星萘啶酸类合成抗菌药处方药与非处方药•药物通常被分为两大类型:处方药物和非处方药物。•处方药物是指那些必须通过由执业医师(Doctor)根据病情需要而开具的书面处方(Prescription)才能到药店(Pharmacy)购买到的药物,服用时还必须遵循执业药师(Pharmacist)的嘱咐,以保证药物的正确使用。•非处方药物(OTC)则是指那些不需医生处方即可在药店直接购买到的药物,通常是一些安全性能好的、容易使用的、能治疗一些常见小毛病的药物,如治疗头痛、感冒、皮肤过敏或皮炎等简单疾病的药物,如阿司匹林、皮炎平。•病人可通过非处方药物进行自我保健,至于哪些药属于处方药,哪些药为非处方药,则需由国家食品药品管理局(StateFoodandDrugAdministration)决定。第二部分药物发展简史远古-1800药物发展简史1800-18601860-19301930-19701970-20002000-天然产物时期天然产物有效成分提取时期合成药物发展时期抗菌药与抗生素时期药物分子设计时期后基因组时代天然产物时期(远古-1800)特点:来自大自然,主要为天然植物的草、叶、根、茎、皮等,也有动物的甲壳、脏器和分泌物等,还有少量矿物,都是人类长期与疾病作斗争的经验结晶。古人为我们留下了许多典籍,延续至今,许多仍有利用价值:古希腊古罗马:Hippocrates为“医学之父”,Dioscorides《药物论》(DeMateriaMedica)是欧洲1600年间药物学基础。古代中国:从“神农尝百草”传说到明朝李时珍《本草纲目》为天然药物之集大成。天然产物有效成分提取时期(1800-1860)特点:从天然产物中提取了大量有效成分,主要为生物碱(Alkaloids)。但刚开始时没有阐明结构,第一个被确定结构的是毒芹碱(Schiff,1870年)。1803年法国药剂师Derosne的那可丁(Narcotine);1805年德国药物学家Serturner的吗啡(Morphine);1817年从植物马钱子中提取出马钱子碱(Strychnine);1819年分离得到番木鳖碱(Brucine),胡椒碱(Piperine),咖啡因(Caffenine);1820年从金鸡纳属植物中提取出奎宁(Quinine);等等。青蒿素-中药宝库中发掘的抗疟新药(Artemisinin)•青蒿素是从菊科植物黄花蒿中提取的有过氧基团的倍半萜内酯抗疟新药,青蒿素类产品为中国科学家首创,其中蒿甲醚是我国第一个被国际公认的首创新药,1997年被收入世界药典。现已取代奎宁(Quinine)和其他抗疟药物,被世界卫生组织推荐成为全球治疗疟疾的首选药物。青蒿素是中医药现代化罕见的成功事例合成药物发展时期(1860-1930)•合成药物即现代西药的发展,得益于化学理论特别是有机化学理论的发展:•1865年,Kekule建立了芳香化合物的结构理论;•1870年,建立了原子假说和元素周期表以及以原子量和价键为基础的化学理论。酸碱理论也基本成熟。•制药学与制药工业也开始出现。现代制药工业有两个源头:•Merck公司起源于1668年建立在德国的一家小药店,1840年代开始生产药物;•1880年代起一些染料和化学公司发现了其产品的药用价值,并开始生产药物,如德国的Bayer公司。药学人物-PaulEhrlichPaulEhrlich(1854-1915):德国血液学家和免疫学家,化学疗法的奠基人之一。他提出了受体(Receptor)假说,并根据特殊亲和性提出了“魔弹”(MagicBullet)概念,即化合物对引起疾病的微生物有专一性作用,能发现病原体并摧毁,但对病人其它器官无伤害,此即化学疗法(Chemotherapy)的起源。根据魔弹思想,他发展出世界上第一种化疗药物,即洒尔佛散(Salvarsan),为治疗梅毒的特效药。1908年的诺贝尔生理或医学奖Geld(金钱)Geschick(智慧)Geduld(耐心)Glück(运气)“4G”哲学观德国1996年发行的面值为200马克的钞票阿司匹林-一个传奇的药物•1828年Buchner从柳树皮中分离得到了水杨苷(Salicin)。1838年Piria将水杨苷转化为水杨酸。1853年Gerhardt首次合成乙酰水杨酸,但不纯,也没有阐明结构。1869年Kraut首次阐明乙酰水杨酸的结构。•1874年水杨酸在德国生产,用于镇痛。1897年Bayer公司化学家FelixHoffman首次合成了纯净的乙酰水杨酸。1899年Bayer公司将其上市,取名为阿司匹林(Aspirin),成为第一个畅销药物。•1915年,阿司匹林成为非处方药。•1971年JohnVane发现阿司匹林能抑制前列
本文标题:1.药物化学绪论
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