第3讲_纠正预防措施_年度质量回顾

•纠正和预防措施案例分析•企业未在管理规程中规定定期对生产、质量管理等文件进行审核。(151条、一般缺陷)•企业制定的工艺规程、部分操作规程、管理规程内容不正确、与实际操作不一致：（第一百五十条、主要缺陷）–《物料管理标准》已于2012年1月改版，但目录中显示现行版本号仍为“00”；–分发至各岗位的文件未受控管理；–《依达拉奉注射液生产工艺规程》中规定稀配后“若含量偏高，则打开注射用水阀门，向罐内注入注射用水；若含量偏低，则补加原料”；未明确充氮气的方式；未明确主要原料折算方式。–《原辅包材验收及储存管理规定》中原料储存条件规定“依达拉奉”条件“遮光、密闭保存”，与批准条件不一致“密封，在阴凉处保存”–《容器工具清洗消毒SOP》中规定“容器具用清洁剂擦洗一遍后，用纯化水反复冲洗至干净，套上洁净袋，传出至干燥烘箱，烘干后传入传递间”,与实际操作不符；–《工艺用水与清洁蒸汽取样SOP》（文件编号：WS-ZL-K-0006）规定工艺用水取样转送过程在8-25℃保护下进行，与注射用水取样情况不符合第一次审查第二次审查•纠正：文件进行规定•纠正措施：审核文件•预防措施（查找跟源：文件管理程序不清楚？人员职责不明确？）•称量缓冲间对C级洁净走廊无压差指示计，D级更衣间压差指示计未安装在一般区一侧。（48条，一般缺陷）•检查过程中发现C级区中灌封间对走廊呈相对负压，查看《压力梯度图》显示走廊24Pa,灌封间23Pa，在《小容量注射剂车间空气净化系统再验证》中对压力梯度未确认。（第四十八条、主要缺陷）第一次审查第二次审查•纠正（安装压力表）•纠正措施（类似现象进行纠正）•预防措施（查找根本原因：压力控制？压力控制图？）•风险分析：检查员担心什么：洁净区的压力控制怎么样？会不会有污染的可能？•制药用水验证及日常监测的微生物监测数据未进行趋势分析。（221条，一般缺陷）•《GMP自检报告》只对发现的问题进行改正，未提出纠正和预防措施。（309条，一般缺陷）第一次审查第一次审查•企业对外部检查结果未采取有效的纠正预防措施，从根本上预防偏差的再次发生，如“制药用水验证及日常监测的的微生物监测数据未进行趋势分析”整改为仅在年度质量回顾分析中体现，没有发挥及时发现不良趋势的功能（第二百五十二条，一般缺陷）；（一）纠正与预防措施（CAPA）概念为防止已出现的不合格、缺陷或其它不希望情况的再次发生，消除其直接原因和潜在原因所采取的措施为纠正和预防措施。•不符合(Nonconformity)：不满足规定的要求或不在预期范围内；•纠正：不合格发生后（活动时机），对已发生不合格（对象）；消除不合格（目的）；消除这次已发生的不合格，但不能够避免下次不再次发生（结果）。•纠正措施(correctiveaction)：不合格发生后；对已发生不合格原因；消除已发现不合格的原因；消除不合格的原因，防止不合格的再发生。•预防措施(preventiveaction)：不合格发生前；对潜在不合格的原因；消除潜在不合格的原因；消除潜在不合格的原因，防止不合格的发生。•不仅要纠正某一个体性的缺陷，而且要找到导致缺陷的根本原因，采取预防措施，防止同类问题的发生•增进对产品和工艺的理解，改进产品和工艺•为质量体系的持续改进提供动力（二）、建立CAPA系统的意义重复发生质量投诉？？？？(三）CAPA的流程投诉召回偏差自检外部检查趋势分析…….发现的、潜在的风险原因分析风险分析跟踪评估变更批准实施改进纠正措施预防措施CAPA管理评审完成情况跟踪CAPA关闭有效性评估步骤•1、确定与评估发生了什么事情？在哪里发生？何时发生的？怎么发生的？谁发现的？评估缺陷的严重程度和影响范围•2、问题调查原因调查根本原因识别分析和评价•3、措施制定要确定缺陷项目事实纠正已经发生的缺陷找出其他类似的缺陷项目，能够举一反三；对缺陷项目产生的原因进行调查和分析；提出有效的消除该原因的措施。主要手段•设备设施•化学与微生物检验检验•SOP修订•工艺规程或PBR修订•质量标准修订•稳定性试验•校验•验证•供应商控制•培训•其它•4、CAPA计划的批准和发布•CAPA措施制定出后，一般由质量管理部门和相关职能部门进行认可，目的是确保纠正措施实施的有效性。•认可的原则：•制定的CAPA措施是否具有针对性、可操作性？责任人和完成期限是否明确？•CAPA措施得到执行后，是否可有效地解决问题？是否会产生其他负面影响。•CAPA措施是否有较强的系统性？是否能较好的防止不合格项再次发生？CAPA措施一般由企业质量负责人批准，如果CAPA措施涉及到几个部门，企业质量负责人需要加以协调，必要时报请企业生产负责人批准。经批准后的的CAPA措施，可由相关部门和人员付诸实施。•5、CAPA的执行和跟踪期限CAPA措施在执行过程中如遇到客观原因不能按期完成时，纠正措施执行部门须向企业质量管理负责人或质量管理部门说明原因，请求延期，得到质量负责人批准后，修改CAPA措施实施计划。•跟踪确认一般由质量管理部门负责，通常有质量保证（QA）负责管理并应建立相关管理程序，以确保跟踪确认正常有序的实施；•根据缺陷项目的性质，可采取不同的CAPA措施跟踪确认方式；主要有文件检查、现场复查、提交纠正措施实施方案在下一次自检中复查等确认方式。•6、CAPA措施关闭•质量管理部门针对缺陷项目进行了跟踪验证以后，确认其有效性，在CAPA措施确认记录中填写确认结论并签字确认，这项缺陷项目就可宣布关闭。•偏差处理中，首先纠正行动要加以明确，对偏差本身进行控制，接下来的过程中，要明确预防措施，防止偏差的重复产生。•纠正预防措施可能启动变更程序，如相同的偏差重复发生，每次都判定为对产品质量没有影响。加强培训不是唯一的预防措施：•改进培训效果、提高人员管理绩效•更新程序、操作规程、分析方法、增加内部控制标准•改进职责分配•增加检查频次、检查方法•增加资源投入、更新设备•优化工艺过程•改变工作优先级别持续改进？•举例：对XXX产品的产品年度回顾分析中，有三批产品的稳定性考查数据（含量）呈下降趋势（内控范围之内），企业未进行纠正和预防措施，确定是否有潜在问题的发生。（253条）企业对自检中发现的“灌封间与车间走廊之间的压力与设计的压力不一致”，仅对灌封间的抽风能力进行调整，降低其抽风能力，以确保压力，但未对这种纠正措施的有效性和科学性进行评估。（第253条）企业未对采取预防措施过程中引起的变更按照企业规定的变更控制文件进行控制（第253条）按照企业成品取样文件的规定（文件编号：XXXXXX）取样方法为“随机取样”，未评估取样方法的科学性和取样点的代表性（第二百二十二条、一般缺陷）•——无菌制剂•——普通制剂•——中药饮片复查过程中，确认企业是否采用了和风险级别相适应的措施采取了纠正和预防措施。•企业在偏差“冷库出现温度超标”（编号：XXXXX）的处理过程中，无法追溯其CAPA的编号和记录（第二百五十四条）•CAPA案例•产品质量回顾分析问题及案例分析未对企业生产产品进行产品质量回顾分析；XXX产品质量回顾分析中未包括批号XXXX的生产异常情况；未对产品质量回顾分析的有效性进行自检；产品质量回顾分析中未明确关于受托方在回顾分析中的职责等内容；产品质量回顾分析报告中未对出现的超趋势现象进行纠正和预防措施的评价。•（一）检查中出现的问题XXXX产品年度质量回顾分析报告中对数据趋势分析未设立警戒线、纠偏限。对原生产地址生产的XXXX进行了产品质量回顾分析，但未对洗瓶、灌装、轧盖等工序的关键参数的控制情况进行回顾。产品质量回顾分析管理文件的内容制定过于空泛，未结合企业的实际生产质量管理情况进行规定，仅仅照搬GMP的条文。产品质量回顾分析中各部门职责不明确，仅体现了质量部门的职责，其他相关部门如：工程、物料等部门未体现参与质量回顾分析。（二）产品质量回顾分析•企业针对一系列的生产和质量相关数据的回顾分析，以评价产品工艺的一致性及相关物料和产品质量标准的适用性，对其趋势进行识别，并对不良趋势进行控制。•目的：确认工艺和流程稳定，原辅料和成品现行质量标准适用。是否需要再验证是否需要变更是否需要整改措施•应对回顾结果进行评估•产品质量回顾分析的基本内容（略）对工艺参数、分析结果等的汇总分析产品质量方面的总结年度产品回顾分析（三）趋势分析的定义环境、水监测结果原辅料的质量趋势关键工艺参数汇总•可能造成该情况的原因是:•1.硅胶软管被污染了•2.取样出现问题.•3.残余的微生物生长.3128252219161310741110.00%105.00%100.00%95.00%90.00%观测值单独值_X=97.70%UCL=104.53%LCL=90.87%内控标准下限87.00%内控标准上限108.00%115777羟喜树碱注射液质量评估含量测定（%）分析控制图•某产品•XXX注射液成品（含量%）控制(32批)，最高为103.0%，批号为080604-1；最低为89.1%，批号为080901-1，平均值为99.703%(内控标准要求87%~108%)，从趋势分析图可以看出，含量（%）控制控制呈平稳并伴有下降趋势，所有数据都在控制范围内•从分析控制图看出，2008年生产的32个批次，从第17批（080601）开始，含量控制不稳定性开始增高，离散点比较大。重新绘制分析图，将32个批次分成2个阶段来进行比较。•通过含量测定（%）过程能力(cpk)分析图可以看出，2个阶段的对于含量的控制能力有着明显大的差距，前16批CPK值为6.73，但是后16批的CPK值仅为1.53，含量的控制基本处于不受控状态，是否进行设备变更、大修致使导致设备不稳定，或者更换了检验员而使测量系统不稳定。应加强生产过程控制，使含量处于受控状态。CPK分析（processcabilityindex)•Cpk=min,（X-LSL/3σ,USL-X/3σ）•LSL：下限（lowerspecificationlimit）•USL：上限（upperspecificationlimit）•X：平均值•σ：相对标准偏差•过程控制的体现防止两类错误•第一类错误是把正常判为异常，也就是说，工序过程并没有发生异常，只是由于随机的原因引起了数据过大波动，少数数据越出了控制限，使人误将正常判为异常。虚发警报，由于徒劳地查找原因并为此采取了相应的措施,从而造成损失.因此,第一种错误又称为徒劳错误.第二类错误是将异常判为正常，即工序中确实发生了异常，但数据没有越出控制限，没有反映出异常，因而使人将异常误判为正常。漏发警报,过程已经处于不稳定状态,但并未采取相应的措施,从而不合格品增加,也造成损失.•A++级Cpk≥2.0特优可考虑成本的降低•A+级2.0＞Cpk≥1.67优应当保持之•A级1.67＞Cpk≥1.33良能力良好，状态稳定，但应尽力提升为A＋级•B级1.33＞Cpk≥1.0一般状态一般，制程因素稍有变异即有产生不良的危险，应利用各种资源及方法将其提升为A级•C级1.0＞Cpk≥0.67差制程不良较多，必须提升其能力•D级0.67＞Cpk不可接受其能力太差，应考虑重新整改设计制程。（四）年度产品回顾文件的主要内容•年度回顾的职责–年度回顾协调负责人–年度回顾小组的组成–年度回顾报告的审核与批准•年度产品回顾的发起与形成–回顾计划制定–信息收集–报告形成–报告的审核与批准–报告的分发–CAPA的发起年度回顾的报告格式目录报告样式年度回顾的统计技术应用统计技术的类型统计的技术的使用说明…………(五）年度产品回顾管理--产品年度管理的职责•产品年度回顾协调员(指定的QA人员)：–负责制订产品年度回顾计划；对相关人员进行培训–协调产品年度回顾数据的收集；–产品放行/拒绝放行及调查情况、生产总批次/总批量、年度总产量和综合收率–产品偏差统计分析（包括内容、原因、采取措施及结果）–产品变更统计分析（或者变更控制部门）（包括变更内容、原因、时间及执行情况）–产品的客户投诉统计分析