阎家麒：伐地那非

1阎家麒：第三代勃起功能障碍症（ED）治疗领域最新药物——伐地那非（Vardenafil）1伐地那非伐地那非(Vardenafil)又名艾力达化学名称：2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-磺酰基)-吡啶]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5,1-f]-三嗪-4-酮1-methyl-3-prepyl-5-[2-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazinosulfonyl)-3-pyridyl]-6H-imidazo[1,5-f]-1',2',4'-triazin-7-one2-伐地那非化学结构式一般理化性质：化学分子式：C23H32N6O4SCAS：224785-90-4外观：白色晶体粉末熔点：192℃干燥失重：＜0.５%重金属：小于20ppm2纯度：＞99.6%执行标准：国际标准2药理与临床疗效伐地那非(Vardenafil)是目前世界上最新勃起功能障碍症(ED)治疗领域的最新药物，是德国拜耳（Bayer）与葛兰素史克（GlaxoSmithKline）公司经过多年研制开发的，是通过抑制5型磷酸二脂酶(PDE-5)起作用的，同西地那非（伟哥）相比，它有以下优点：用量少，只需20mg(西地那非需要120mg-150mg)。起效时间快，15至30分钟之内见效。副作用小，但因个体的差异，仍有不足2%的人会略感轻微头痛。溶于水和乙醇的特性，是目前做壮阳酒类、软胶囊及口服液的理想原料。持续时间可达6小时以上，伐地那非的推出使目前国际先进的壮阳类原料成为第三代治疗ED药物。第一代是Sildenafil（西地那非，品牌名：伟哥，万艾可），第二代是Tadalafl(他达那非，品牌名：西力士cialis)，第三代是Vardenafil(伐地那非，品牌名：艾力达)。伐地那非已在2003年8月份获美国FDA批准在美国，欧盟也已上市。伟哥伐地那非我们研发团队已经成功开发出符合德国拜耳与葛兰素史克公司质量标准的伐地那非。伐地那非（Vardenafil）完全溶于水和乙醇的特点，使之成为目前制作保健壮阳酒、口服液、饮剂、软胶囊厂家最理想并首选的原料：另外用最少，起效时间特快，安全性高也已获得其他高端壮阳产品生产厂家的青睐。伐地那非(Vardenafil)经过大量临床研究表明，作为新一代磷酸二酯酶５(PDE5)抑制剂，盐酸伐地那非（艾力达）具有强效、高选择、耐受性良3好等特点，其问世给勃起功能障碍（ＥＤ）的治疗带来了新的选择。阴茎正常勃起时，性刺激导致副交感神经兴奋，刺激非肾上腺素能和非胆碱能神经元释放一氧化氮（ＮＯ），后者激活鸟苷酸环化酶使ｃＧＭＰ合成增加。ＥＤ的患者ｃＧＭＰ合成降低，ＰＤＥ５抑制剂可抑制ｃＧＭＰ降解，提高阴茎海绵体平滑肌内ｃＧＭＰ浓度，起到治疗ＥＤ的作用。由于具有较高的亲和力，艾力达可竞争性地占据ｃＧＭＰ与ＰＤＥ５结合的催化位点，防止ｃＧＭＰ被降解。这种结合是可逆的，ＰＤＥ５并不会因此失活。ＰＤＥ５抑制剂的效力大小明显影响其临床疗效，艾力达在很低的药物浓度就可以达到最大的有效性。一项对比３种ＰＤＥ５抑制剂艾力达、西地那非、他达拉非体外效力的研究显示，艾力达抑制酶活性５０％的药物浓度（ＩＣ50）是这３种药物中最低的。艾力达的血浆浓度在１μｇ／ｍｌ时即可达到ＰＤＥ５的ＩＣ50，尽管艾力达血浆浓度低，但高效力／高亲和力也能延长其作用时间。起效迅速是艾力达的一个突出特点。有研究显示，艾力达达峰时间（Ｔｍａｘ）为０．７～０．９小时，半衰期（Ｔ１／２）约为４～５小时。Ｔｍａｘ有助于预测药物的起效时间，但Ｔｍａｘ出现以前药物就可能已经起作用了，并且其作用持续时间可能会长于药物半衰期。艾力达、西地那非、他达拉非药代动力学研究显示，伐地那非Ｔｍａｘ是三者中最快的，Ｔ１／２介于另外两者之间。一项观察艾力达起效时间的临床试验显示，服用１０ｍｇ艾力达１０分钟后，能够完成勃起插入的ＥＤ患者的人数明显多于安慰剂组（Ｐ＜０．０２５），而且随着时间延长，服用艾力达的患者插入并完成性交的比例亦显著高于安慰剂组（Ｐ＜０．０５）。药物的作用时间也是衡量其效果的一个重要指标。动物实验显示，艾力达在兔体内清除迅速，其Ｔ１／２仅为１．２小时。虽然如此，艾力达对清醒兔起作用的有效时间却很长。有研究显示，家兔服药后第１、３、５小时，给予硝普钠刺激后均能勃起，甚至在服药２４小时后受到刺激仍能勃起。将艾力达、他达拉非、西地那非进行放射性同位素标记后测定其解离率，发现艾力达解离最慢，其次为他达拉非、西地那非。３０分钟后６０％以上的艾力达仍处于结合状态，他达拉非为２５％，西地那非仅为１２％，这也就解释了艾力达为什么在较低剂量时仍能维持疗效的原因。我们在实验室中通过测量家兔勃起阴茎的长度来衡量药物的效果，随着药物剂量的增加，艾力达组家兔勃起阴茎的长度也在不断增加，但西地那非组家兔阴茎勃起的长度增加并不明显。而且，艾力达可以在较低的剂量下产生更强的勃起效果。4患者的喜好程度是另一项衡量一种药物疗效的重要指标。一项患者喜好程度的调查显示，在这３种ＰＤＥ５抑制剂中，喜欢艾力达的患者占多数，喜爱的原因主要为用药后容易勃起以及勃起的硬度好（ＥＳＳＭ）。治疗男性勃起功能障碍药物的研究中,1998年以来西地那非(Sildenafil)和伐地那非(Vardenafil)相继上市.大量临床研究表明,作为新一代磷酸二酯酶5抑制剂,盐酸伐地那非(艾力达)具有强效、高选择、耐受性良好、副作用小等特点,是迄今为止发现的最强效、高选择性的磷酸二酯酶5抑制剂.西地那非化学结构上属于吡唑并嘧啶酮类,该药物的研究中,最初以Zaprinast为先导化合物[,烷氧基和嘧啶酮环上的6位氢原子形成分子内氢键,从而可以保证整个分子环的共平面,以便药物分子能更好地进入PDE5的疏水空间,是提高活性所必需的.在此基础上开发出了许多活性好、选择性强的化合物,综合构效关系,结合药物的体内动力学要求,合成出Sildenafil。Sildenafil的上市,开创了对男性阳痿治疗的一个全新领临床主要不良反应为头痛、消化不良和皮肤潮红.至今还没有血液动力学和视觉方面不良反应的报道.因为和其它PDEs的交叉亲和性,每一种PDE5抑制剂有不同的选择性和安全范围;目前仍迫切需要致力于开发具有高选择性、安全性好的PDE5抑制剂作为治疗ED的药物.本课题借助计算机辅助分析、构效关系、三维结构的研究,以伐地那非为先导化合物,设计合成具有咪唑并三嗪类结构的Vardenafil的“me-too”化合物——目标分子——伐地那非（1）。3化学合成我们研发团队优化了伐地那非的合成工艺，合成步骤7步。5伐地那非的合成路线目标分子1（伐地那非）为首次合成,在研究过程中模拟伐地那非的合成路线,依据文献思路,从2-氯-3-氰基吡啶(2)出发,三步反应依次得到新化合物3～5,收率为82.9%;与文献相比,化合物5为吡啶环,而文献中苯环为母环.经过反复试验,通过改变化合物9的物质的量,采用3eq.的化合物9与化合物5进行缩合、脱羧反应,使得产物6收率由13%提高到43%.然后化合物6溶解于无水1,2-二氯乙烷中,0℃下滴加POCl3,回流反应得到关键中间体7,收率为35%;在下面的氯磺酰化反应中,依据文献采用将底物溶解于无水二氯乙烷中,室温下与氯磺酸反应即可;但是中间体7在同样的反应条件下没有发生反应,于是经过多次尝试,采用了将中间体7溶解于氯磺酸中,从室温到70至90℃逐渐升温的方法,强烈搅拌反应12h以上,得到的磺化产物8未经分离纯化直接与乙基哌嗪、三乙胺在二氯甲烷中室温反应制得目标分子1.一般来说在吡啶环的间位上进行氯磺酰化亲电取代反应较难进行.该合成路线中中间体7在吡啶环4位的氯磺酰化反应收率较低,而且化合物7具有咪唑并三嗪结构.该有机分子结构特点导致反应温度不能过高,使其易分解.同时中间体7乃至目标分子1的分离纯化均比较困难.因此在实验中,利用安捷伦1100系列高效液相色谱仪对目标分子1进行半制备分离纯化.在前五步合成中总收率为12.5%.4伐地那非专利状况：65伐地那非新药注册受理状况;目前我国只有两家药企申请注册：四川科伦药业股份有限公司（2018年，2个，化药4，仿制药）和齐鲁制药（海南）有限公司（3个，化药6，仿制药）。其余29个都是拜耳医药保健有限公司（进口和新药）。78至2018年，伐地那非注册药企只有两家，不像伟哥和他达拉非，国内申报注册的厂家都在70家以上。伐地那非注册的竞争尚不剧烈。96市场德国拜耳的盐酸伐地那非片，于2003年8月19日获批在美国上市用于治疗ED（男性勃起功能障碍），后又在其它国家先后上市，上市的药品为片剂，规格有5mg、10mg和20mg等，推荐剂量为10mg。迄今伐地那非已在100余个国家和地区上市，在一些地方还获得本地生产许可。伐地那非于2005年12月30日获准进入中国市场；2006年，获批进入我国药品零售市场。近年来，艾力达在中国市场上的销售额稳步上升。2011年，伐地那非在中国重点城市样本医院的销售额比上年增长一倍多。阎家麒教授，中国药学会高级会员深圳西隆新药科技有限公司首席科学官微信：13500248803