胆红素的前世今生

胆红素的前世今生我们一起来分享12胆红素的来源与生成①大部分胆红素是由衰老红细胞破坏、降解而来，由衰老红细胞中血红蛋白的辅基血红素降解而产生的胆红素的量约占人体胆红素总量的75％②小部分胆红素来自组织（特别是肝细胞）中非血红蛋白的血红素蛋白质（如细胞色素P450、细胞色素b5、过氧化氢酶等）的血红素辅基的分解③极小部分胆红素是由造血过程中，骨髓内作为造血原料的血红蛋白或血红素，在未成为成熟细胞成分之前有少量分解，即无效造血所产生的胆红素。一、胆红素的生成①衰老的红细胞在单核吞噬细胞系统被破坏，首先除去珠蛋白而分离出血红素②血红素在单核吞噬细胞内微粒体的血红素加氧酶的作用下，形成胆绿素③胆绿素在胆绿素还原酶催化下生成胆红素•胆红素可进入血液循环，在血浆内主要以胆红素-白蛋白复合体的形式存在和运输。除白蛋白外，α1-球蛋白也可与胆红素结合。一般说白蛋白与胆红素的结合是可逆的。当血浆胆红素浓度正常时，1分子白蛋白通常结合1分子胆红素，而当血浆胆红素增多时则可结合2分子胆红素。正常成人每100ml血浆中的白蛋白结合胆红素的能力约为20-25mg，所以正常情况下白蛋白结合胆红素的潜力很大。由于胆红素与白蛋白较紧密地结合成复合体，一方面改变了胆红素的脂溶性，另一方面又限制了它自由通过各种生物膜的能力，不致有大量游离胆红素进入组织细胞而产生毒性作用。二、肝对胆红素的摄取、转化及排泄•当胆红素随血液运输到肝后，由于肝细胞具有极强的摄取胆红素的能力，故可迅速被肝细胞摄取。肝迅速地选择性地从血浆摄取胆红素的能力与下述机制有关。①位于血窦表面的肝细胞膜上可能有特异的载体蛋白系统，胆红素等有机阴离子与膜上载体结合后，即从膜的外表面转移至内表面，然后进入胞质。当白蛋白-胆红素复合物通过肝窦壁时，胆红素与白蛋白解离，只有胆红素被肝细胞所摄取②肝细胞内有两种色素受体蛋白即Y蛋白和Z蛋白，Y蛋白与胆红素亲和力较高，在肝细胞中含量较大，约占肝细胞浆蛋白的5％，是肝细胞内主要的胆红素载体蛋白；Y蛋白与Z蛋白利用其对胆红素的高亲和力，从细胞膜上接受进入胞质的胆红素，并将它运至内质网•③肝细胞对胆红素的转化在滑面内质网上进行。在葡萄糖醛酸基转移酶的催化下，胆红素被转化为葡萄糖醛酸胆红素，胆红素在肝细胞内经结合转化后，其理化性质发生了变化，从极性很低的脂溶性的未结合胆红素变为极性较强的水溶性结合物－葡萄糖醛酸胆红素，从而不易透过生物膜。这样既起到解毒作用，又有利于胆红素从胆道排泄。在肝细胞内，胆红素通过其丙酸基与葡萄糖醛酸结合，主要生成双葡萄糖醛酸胆红素。④结合胆红素（就是双葡萄糖醛酸胆红素）被排泄至毛细胆管的过程，有内质网、高尔基复合体、溶酶体等参与，毛细胆管膜上也存在一种以载体为中介的转运过程，这一过程必须对抗浓度梯度。当肝细胞损伤时，可由于结合型胆红素的排泄障碍而造成肝细胞淤滞性黄疸。由于肝细胞内有亲和力强的胆红素载体蛋白及葡萄糖醛酸基转移酶，因而不断地将胆红素摄取、结合、转化及排泄，保证了血浆中的胆红素不断地经肝细胞而被清除。三、胆红素的肠肝循环•结合胆红素随胆汁排泄至肠管后，在回肠末端至结肠部位，在肠管菌丛的作用下大部分被水解而脱下葡萄糖醛酸，然后逐步被还原成二氢胆红素、中胆红素、二氢中胆红素、中胆素原、粪胆原及少量d－尿胆原，后三者与重氮试剂的呈色反应相同，统称为胆素原。正常人每天从粪便排出的胆素原为40-280mg，胆素原在肠管下段接触空气后分别被氧化成为尿胆素、粪胆素和d-尿胆素（三者统称为胆素），随粪便排出，成为粪便的主要色素。在小肠下段生成的胆素原约有10％-20％可被肠粘膜重吸收，再经肝门静脉入肝，重吸收入肝的胆素原大部分以原形再排入胆道，构成肠肝循环，小部（每日0.4-4.0mg）经体循环随尿排出。••血浆中两种主要的胆红素•结合胆红素：经肝脏处理与葡萄糖醛酸结合的胆红素，又称直接胆红素。•游离胆红素：未与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为游离胆红素，又称间接胆红素。•游离胆红素与重氮试剂反应缓慢，必须加入乙醇后才显紫红色，故称间接胆红素;结合胆红素反应迅速，称直接胆红素。间接胆红素与直接胆红素的区别•间接胆红素又称非结合胆红素，即不与葡萄糖醛酸结合的胆红素。由间接胆红素和直接胆红素组成总胆红素。血清间接胆红素升高，主要与各种溶血疾病有关。大量的红细胞破坏后，大量血红蛋白被转变成间接胆红素，超过了肝脏的处理能力，不能将其全部转变成直接胆红素，使血液中的间接胆红素升高。其浓度反映肝细胞的转化功能和红细胞的分解状态。•直接胆红素（DBil）又称结合胆红素，是由间接胆红素进入肝后受肝内葡萄糖醛酸基转移酶的作用与葡萄糖醛酸结合生成的。直接胆红素溶于水，与偶氮试剂呈直接反应，能通过肾随尿排出体外。肝脏对胆红素的代谢起着重要作用，包括肝细胞对血液中间接胆红素的摄取、结合和排泄三个过程。血清直接胆红素的升高，说明经肝细胞处理后胆红素从胆道的排泄发生障碍•胆红素代谢试验：肝在胆红素代谢中具有摄取、结合和排泄功能，如其中一种或几种功能障碍，均可引起黄疸。检查胆红素代谢情况对于判断肝功能和黄疸鉴别均有重要意义。•血清总胆红素测定的主要价值在于发现隐性黄疸。胆红素每日生产量少于50mg，但正常肝每日能处理胆红素达150mg。由于肝处理胆红素的储备能力大，因此血清总胆红素非肝功能的敏感指标。虽然肝病时胆红素浓度明显升高常反映了较严重的肝损害，但并非完全如此，例如暴发型肝炎时，血清胆红素可仅轻、中度升高；胆汁郁积性肝炎时，尽管肝细胞受累相对较轻，血清胆红素却可显著升高•血清直接胆红素测定可有助于早期诊断某些肝胆疾病。病毒性肝炎黄疸前期或无黄疸型肝炎、代偿期肝硬化、胆道部分梗阻时，约30%-50%的病例显示血清直接胆红素升高，而总胆红素仍在正常范围内。有些病例总胆红素恢复正常后，直接胆红素仍可升高，临床上测定直接胆红素的主要用途，在于诊断高非结合胆红素血症，该症时总胆红素升高，而直接胆红素正常。我的分享•新生儿胆红素的测定（一）胆红素生成较多新生儿每日生成胆红素约8.8mg/kg，而成人仅为3.8mg/kg。其原因是：胎儿处于氧分压偏低的环境，故生成的红细胞数较多，出生后环境氧分压提高，红细胞相对过多、破坏亦多；胎儿血红蛋白半衰期短，新生儿红细胞寿命比成人短20~40天，形成胆红素的周期缩短；其他来源的胆红素生成较多，如来自肝脏等器官的血红素蛋白（过氧化氢酶、细胞色素P450等）和骨髓中无效造血（红细胞成熟过程中有少量被破坏）的胆红素前体较多•（二）运转胆红素的能力不足刚娩出的新生儿常有不同程度的酸中毒，影响血中胆红素与白蛋白的联结，早产儿白蛋白的数量较足月儿为低，均使运送胆红素的能力不足•（三）肝功能发育未完善①初生儿肝细胞内摄取胆红素必需的Y、Z蛋白含量低，5~10天后才达成人水平；②形成结合胆红素的功能差，即肝细胞内脲苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UDPGT）的含量低且活力不足（仅为正常的0~30%），不能有效的将脂溶性未结合胆红素（间接胆红素）与葡萄糖醛酸结合成水溶性结合胆红素（直接胆红素），此酶活性在一周后逐渐正常；③排泄结合胆红素的能力差，易致胆汁郁积•（四）肠肝循环的特性初生婴儿的肠道内细菌量少，不能将肠道内的胆红素还原成粪、尿胆原；且肠腔内葡萄糖醛酸酶活性较高，能将结合胆红素水解成葡萄糖醛酸及未结合胆红素，后者又被肠吸收经门脉而达肝脏。