国内药用辅料质量体系审核

QiluPharma国内药用辅料质量体系审核雪忆儿QiluPharma报告提纲药用辅料在药物制剂中的作用国内药用辅料的现状药用辅料国内外的差别我公司对药辅监管情况国内药用辅料发展建议QiluPharma药用辅料在药物制剂中的作用药用辅料的定义：《内径》记载：公元前2000年世界上最早的药物制剂—汤剂诞生定义：在药品制剂成型时，以保持其稳定性、安全性或均质性，或为适应制剂的特性以促进溶解、缓释等为目的而添加的物质。辅料在药物制剂中作用基本作用：药用辅料赋予药物适于临床用药的一定形式(疗效、安全）药用辅料的新功能高质量的药物制剂需要新功能辅料超级崩解剂、包衣材料、增溶剂辅料与制剂工艺技术的进步密不可分直接压片、水性包衣、干粉吸入新功能制剂离不开辅料的创新缓控释制剂、靶向及长效注射剂、智能给药系统QiluPharma药用辅料在药物制剂中的作用药用辅料引发的不良反应事件时间（年）事件地点事件内容1937美国用二甘醇（diethyleneglycol）替代乙二醇（ethyleneglycol）作溶剂生产磺胺酏剂事件，造成100多名儿童死亡1990尼日利亚止咳糖浆污染二甘醇致死109人1992孟加拉对乙酰氨基酚糖浆中丙二醇污染二甘醇致多人死亡1996海地污染二甘醇的甘油生产糖浆致80儿童死亡2006中国使用含二甘醇的丙二醇生产亮菌甲壳素注射剂致死21人巴拿马二甘醇污染用于生产止咳糖浆的甘油致近100人死亡2012中国用工业明胶生产铬超标的胶囊针对药用辅料的供应链管理,世界卫生组织(WHO)在2003年公布了《药用初始原料的良好贸易和分销规程》(GTDP)国际药用辅料协会(IPEC)在WHOGTDP的基础上于2006年发布《药用辅料良好分销规程》(IPECGDPforPharmaceuticalExcipients)。欧洲化学工业委员会(CEFIC)在2006年针对甘油污染二甘醇的问题给出了《甘油处理和销售指导原则》(GuidelinesforHandlingandDistributionofPropyleneGlycolUSP/EP)IPECGDP和WHOGTDP的共同思路是药品生产者和药用成分供应商共同承担保证药品质量的责任,要求供应商确保提供的辅料能够符合药品生产企业所要求的质量标准,并且适合用于药品制备。欧洲2007年6月正式实施的《关于化学品注册、评估、批准和限制制度》(简称REACH法规)中也贯彻了相同的思路，法规要求化学品(包括药用辅料)供应链上的各级经销商都有责任和义务保证下一级使用者能够获得产品安全性的必要信息,保证产品质量,并且保证产品适合于下级使用者的购买意图我国在2006年印发的《药用辅料生产质量管理规范》6第11章：要求辅料生产企业应保存辅料的销售记录QiluPharma药用辅料在药物制剂中的作用药用辅料分类制剂辅料分类严重不足，无法指导制剂企业合理选择辅料根据来源分类：天然、半合成、全合成根据作用与用途分类：2010版药典收载38种（实际使用约70类）根据给药途径分类：口服、注射、黏膜、经皮或局部给药、经鼻或口腔吸入给药、眼部给药功能分类口服制剂辅料注射剂用辅料局部用药辅料填充剂+++乳化剂+++润滑剂+助流剂+抗氧剂+++渗透压调节剂++pH调节剂+++增溶剂+++络合剂++防腐剂+QiluPharma药用辅料在药物制剂中的作用常用辅料和美国等发达国家比较分析（使用层面）使用频次和辅料功能性用途上，口服固体制剂依然是各国制药行业主流剂型大多数中小型药企使用的填充剂主要是糊精、淀粉等几十年前的老辅料；近年来国内制剂企业开始使用乳糖、微晶纤维素等辅料；境外制药企业一般使用乳糖作为填充剂（崩解性能及溶出性能、直接压片工艺实现）崩解剂主要是羧甲基淀粉钠；境外企业主要使用交联聚维酮（崩解性能）质量标准需多功能性指标、安全性指标缺失、检测手段和方法不全（无法深入探索辅料指标和制剂间的作用）许多药典收载的药用辅料，国内没有药用辅料生产商且型号不全（无法满足生产需要）我国原料药生产并不比发达国家落后，制剂生产上却与发达国家差距较大原因在于国产药用辅料QiluPharma国内药用辅料的现状国内药用辅料行业状况辅料标准低，品种少，规格单一，仍在低端徘徊专业辅料生产企业少国内药用辅料生产规模小，价格低新型辅料的研发力量薄弱国内药用辅料的管理状况药用辅料生产质量管理相对滞后（相对于药品监管）药用辅料标准管理不够规范药用辅料的注册管理有待提高效率QiluPharma国内药用辅料现状行业状况辅料标准低，品种少，规格单一，仍在低端徘徊标准低QiluPharma辅料标准低，品种少，规格单一，仍在低端徘徊无药用标准国内药用辅料现状行业状况QiluPharma辅料标准低，品种少，规格单一，仍在低端徘徊品种少欧洲收载1200~1500多种常用辅料1500多种、实际使用3000种国内药用辅料现状行业状况QiluPharma辅料标准低，品种少，规格单一，仍在低端徘徊规格单一我国的药用辅料性能单一，难以满足药物制剂的开发和应用：如对于高分子聚合物，ＵＳＰ一般根据分子量、取代度、黏度、取代基含量等将高分子物质划分为不同的规格，体现出辅料不同的性能；而ＣｈＰ收载的规格则较少，体现不出辅料性能差异。国内药用辅料现状行业状况QiluPharma专业辅料生产企业少全球药用辅料开发生产的专业公司约300多家中国专业药用辅料生产的公司不足100家10%药品生产企业生产10%辅料生产企业生产化工企业、化学商贸公司占45%（用纯度挑战辅料企业）食品与其他企业占35%国内药用辅料规模小、价格低大多数5000万元~10000万元左右中国产药用辅料价格低药监部门无法对辅料生产企业进行行业准入控制，药用辅料生产控制情况良莠不一国内药用辅料现状行业状况QiluPharma药用辅料研发力量相对薄弱研发新型药用辅料是先进国家的重要领域最近7-8年先进国家开发300多种新型药物辅料重点是：成囊、载体、成膜、透皮吸收材料特点是：和剂型、主药相互作用及工艺相结合；复合多功能材料我国近年有专利申请，但基本上没有新辅料问世家从事药用辅料研发者寥寥无几研究主要集中于传统辅料（包衣、控释）新辅料的研发低水平重复比较严重(以仿制为主）新辅料审批审批行政管理、“分类管理”，令药企望而却步研究速度和动力受各方面因素影响，国内外辅料科研情况相差甚大国内药用辅料现状行业状况QiluPharma药用辅料生产管理相对滞后（较之药品）《药用辅料生产质量管理规范》颁发于2006年对药用辅料生产企业没有强制执行资格认证制度《药用原辅材料备案管理规定（征求意见稿）》2010年9月/2011国内药用辅料现状管理现状药用辅料标准管理不够2010版药典收载药用辅料标准132个其他药用辅料国家、地方标准55个药物制剂生产中实际使用辅料500多种药用辅料注册管理有待提高效率《药用辅料注册申报资料要求》颁布于2005年；新的《药用辅料注册管理办法》尚未出台（缺失药理毒理方面的研究资料申报要求）对新型药用辅料批准速度较慢认证300~400平辅料车间，需要投入600多万QiluPharma国内外药用辅料的差别QiluPharma国内外药用辅料的差别QiluPharma国内外药用辅料的差别QiluPharma国内外药用辅料的差别QiluPharma国内外药用辅料的差别QiluPharma国内外药用辅料的差别QiluPharma我公司对药用辅料监管根据GMP对供应商管理的要求，对所有的供货商都需要进行质量方面的确认。按程序经过风险评估后，将药用辅料纳入关键物料进行管理。按照ICHQ9风险评估概念，辅料可能对患者造成危害的来源在于①引入危害②对药品可获得性或效用造成不利影响我公司对药用辅料破供应商管理的全过程选择新供应商（检验-标准选择、生产评价、现场审计）药用辅料日常监督使用（异常投诉处理）药用辅料年度供货质量进行年度回顾每年对合格及停购供应商的确认研发阶段介入：关注并规范没有注册证或质量标准的药用辅料使用（2003年国家关于辅料管理相关规定、2012年核准的标准检验相关规定）QiluPharma药用辅料质量审计关键元素--现场审计审计的定义审计人员职业素养现场审计目的制定审计计划审计前准备工作审计的通知实施现场审计审计流程现场审计发现的主要问题案例现场审计的感悟我公司对药用辅料监管--供应商的审计QiluPharma系统的、独立的对获得的证据进行文件记录的过程，并通过客观评价确定与采用审计标准的差异程度——源自美国质量协会1.审计的定义工作经验（自查、内审等）广泛的知识背景2.审计人员职业素养3.审计目的全面评价辅料供应商质量体系及供货能力领导力和影响力一定的商业常识较强的文字组织能力敏锐观察能力良好的沟通能力履行质量否决权力的具体体现：由质保部按既定程序组织有关部门对关键物料供应商质量体系进行现场评估•确保供应商理解我公司质量需求：通过现场审计，使供应商更加了解我公司对药用辅料的质量要求。确保供应商提供的药用辅料质量满足我公司产品质量需求我公司对药用辅料监管--供应商的审计QiluPharma流程图制定人及时间：由质保部汇同供销部、生产技术处一起，每年度于上年度底或本年度初制定4.制定审计计划需进行现场审计的供应商（确定需要现场审计的供应商—遵循以下原则）新开关键物料的供货厂商关键物料供货厂商按审计周期的复审计关键物料的供货厂商的质量保证体系发生较大的变更关键物料的供货产品出现严重质量问题，整改措施需要到现场核实的采购部/质量部/生产部门认为需要进行现场审计的供货厂商我公司对药用辅料监管--供应商的审计QiluPharma5.审计前准备工作组织成立审计小组（资质、人员组成）：要符合一定资质和能力，由质量部门、生产部门、供销部等人员组成（必要是可以由研发等相关部门人员组成）分工进行材料的收集新供户情况调查表新材料试验情况表上次审计情况汇总表审计周期内供货质量情况回顾（供货次数、使用情况）、质量问题及整改情况、售后服务情况制定现场审计检查日程和审计内容：审计涉及现场、审计目的、需要陪同的人员、需要准备的文件等集我公司对药用辅料监管--供应商的审计QiluPharma6.审计的通知审计计划确定后内部下达：明确审计时间及审计内容（提前安排所辖工作）审计计划确定后外部联系：明确供应商需要提前准备的工作（包括适合审计的住宿地址、方便就近审计等）我公司对药用辅料监管--供应商的审计QiluPharma7.实施现场审计按分工落实审计计划：参照国家药政部门官方审计的方式，依据国家下发的《药用辅料生产质量管理规范》中现场检查办法进行现场审计通过检查项目达到获取相关信息的目的：管理体系、生产质量管理体系、变更控制、物料及供应商管理、工艺控制、实验室、纠正与预防性措施、对不合格品的处理以及返工或重新加工、供货能力、市场反馈及投诉处理现场审计的流程首次会议现场检查文件系统检查供货能力等评估末次会议我公司对药用辅料监管--供应商的审计QiluPharma首次会议首次会议内容介绍双方人员;明确审计目的、日程、审计清单供应商介绍企业概况，提供生产许可证、企业认证等情况审计员就介绍情况提出补充问题;根据供应商的生产规模对审计员进行分工上次审计中提出问题落实整改情况协商安排实施审计工作参会人员我公司对药用辅料监管--供应商的审计QiluPharma审计人员的注意事项审计员必须在陪审人员陪同下进行资料和现场的审计及时作好审计记录对现场检查中发现的不符合项一定要经陪审人员确认必须如实介绍情况，提供必须的文件允许审计人员到生产区域、库房、检验室等相关的部门现场工作陪同审计人员的要求有较强的协调能力：协助审计人员顺利开展工作我公司对药用辅料监管--供应商的审计QiluPharma厂房的洁净级别是否符合产品生产要求.厂房所处的环境是否易造成对物料或产品的污染厂房布局是否合理是否整洁、是否能有效的防止交叉污染工艺用水系统是否满足适应生产需要（尤其是微生物限度、内毒素要求的辅料）生产现场及水系统检查我公司对药用辅料监管--供应商的审计QiluPharma仓库现场检查基