自身免疫病和免疫缺陷

自身免疫病克隆选择学说（Clonalselectiontheory)FrankMacfarlaneBurnet(1899~1985)于1957年提出自身免疫和自身免疫病自身免疫（Autoimmunity）：存在于所有个体机体免疫系统对自身细胞或自身成分所发生的免疫应答。表现：生理状态下可检出一些自身抗体存在。自身抗体与年龄、性别的关系010203040506070809050100女性男性自身抗体检出率自身免疫病(Autoimmunedisease，AID)：机体免疫系统对自身抗原产生免疫应答、造成组织或器官损伤、功能障碍、并最终导致各种临床症状的疾病。自身免疫和自身免疫病自身免疫病的主要特点患者体内可检测到针对自身抗原的自身抗体和（或）自身反应性T淋巴细胞。自身抗体或自身反应性T淋巴细胞造成相应的组织细胞损伤或功能障碍。病情的转归与自身免疫反应强度密切相关。反复发作，慢性迁延自身免疫病的分类器官特异性AID（OrganspecificAID)患者的病变局限于某一特定的器官，由针对器官特异性抗原的免疫应答引起。如：桥本氏甲状腺炎、Grave’s病、胰岛素依赖的糖尿病全身性（器官非特异性）AID（systemicAID)患者的病变分布广泛，可见于多种器官和组织。如：系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RE）药物药物诱导的溶血性贫血发生机制2、针对细胞表面受体的自身抗体引起的AID：激动型抗受体自身抗体毒性弥漫性甲状腺肿（Graves’disease)阻断型抗受体自身抗体重症肌无力（Myastheniagravis）AID的免疫损伤机制及典型疾病3、由针对细胞外成分的自身抗体引起的AID肺出血肾炎综合征（Goodpasture’syndrome)：抗基底膜4型胶原自身抗体肾小球、肺泡血管C3aC5a中性粒细胞IV型胶原肺出血肾炎综合症发病机制AID的免疫损伤机制及典型疾病4、自身抗体-免疫复合物引起的AID系统性红斑狼疮（SLE）类风湿性关节炎（RA）AID的免疫损伤机制及典型疾病MechanismofSLE抗核抗体(ANA)：抗DNA和核蛋白抗体,是SLE诊断指标之一。还有其他多种自身抗体(红细胞抗体、血小板抗体等）自身细胞核抗原IgG型自身抗体复合物沉积于皮肤、肾小球、关节、脑等器官的小血管壁组织细胞损伤释放更多的核抗原MechanismofRA类风湿因子(RF):针对变性IgG的抗体,RA患者的RF检出率为80%，正常人只有2%。关节软骨滑液与滑膜腔滑膜滑膜增厚骨质损伤炎性滑液关节软骨受损变薄(a)健康关节(b)类风湿性关节炎（二）自身反应性T淋巴细胞引起的AID胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）CD8+CTL对胰岛的细胞发生免疫应答实验性变态反应性脑脊髓炎（EAE）髓鞘碱性蛋白（MBP）多发性硬化（MS）神经髓磷脂碱性蛋白（Myelin）CD8+CTL（Tc）细胞和Th1细胞都可对自身细胞进行攻击、引起炎性损害，导致自身免疫病AID的免疫损伤机制及典型疾病多发性硬化的发病机制AID发生的相关因素抗原方面的因素免疫系统调节功能异常遗传、内分泌因素抗原方面的因素（1）免疫隔离部位隐蔽抗原的释放体内如脑、睾丸、眼及子宫等部位的抗原成分与免疫系统相对隔离。隐蔽抗原：脑、精子、眼晶状体。机体对这类抗原未形成自身耐受性，在手术、外伤、感染等情况下，这些抗原可引起AID（2）自身抗原发生改变（修饰Ag）物理因素：电离辐射、冷、热刺激化学因素：药物等生物因素：细菌、病毒等病原体感染例：药物性溶血性贫血类风湿性关节炎（3）分子模拟（Molecularmimicry)/交叉抗原某些微生物（如细菌、病毒）与机体内某些正常的宿主细胞或细胞外成分具有相同或相似的抗原决定簇。A型链球菌——肾脏、心脏、关节——肾小球肾炎、风湿热EB病毒——MBP——多发性硬化病柯萨奇病毒————胰岛细胞——糖尿病A型溶血性链球菌感染引发的风湿热发病机制免疫系统方面的因素（1）MHC-II类分子的异常表达（2）免疫忽视的打破（3）调节性T细胞的功能失常（4）活化诱导的细胞凋亡发生障碍（5）淋巴细胞的多克隆激活（6）表位扩展免疫系统方面的因素表位扩展（Epitopespreadeing)抗原表位优势表位(dominentepitope)：隐蔽表位(crypticepitope)初始接触时：后续免疫应答中机体免疫系统在对某一抗原进行持续性免疫应答过程中，病原体刺激免疫应答的表位不断增加，这种现象称表位扩展免疫系统对自身抗原或病原体的持续应答过程中，会相继识别隐蔽决定基，使诱发应答的抗原表位数目不断增加。是自身免疫病迁延并不断加重的原因，如在SLE、类风关、多发性硬化症、胰岛素依赖型糖尿病表位扩展与自身免疫病的发生发展免疫忽视（immunologicalignorance)的打破免疫忽视：指机体免疫系统对低水平自身抗原不发生自身免疫应答的现象。低水平表达的自身抗原特异性T细胞克隆免疫忽视无应答非特异性激活耐受状态T细胞多克隆刺激剂细胞因子等损伤活化因缺乏辅助信号而处于耐受状态的B细胞活化诱导的细胞死亡（AICD）发生障碍Fas或FasL基因突变个体易患自身免疫性疾病Fas或FasL敲除小鼠产生与SLE相似的临床表现遗传方面的因素（1）HLA等位基因的基因型和人类AID的易感性相关（2）与自身免疫病发生相关的其他基因遗传方面的因素（3）性别与某些AID的发生相关：AID好发于育龄女性病人体内外研究证实雌激素及其他类固醇激素在AID发病中可能起重要作用。SLE患者外周淋巴细胞膜上的雌二醇受体表达活动期较静止期患者及正常人显著升高。遗传方面的因素AID的治疗原则1.预防和控制病原体的感染采用疫苗或抗生素控制病原体的感染可降低自身免疫性疾病的发病率2.使用免疫抑制剂环孢菌素、FK506对多种AID有明显的疗效3.细胞因子及其受体阻断剂TNF单克隆抗体、可溶性TNF受体-IgFc融合蛋白、IL-1受体拮抗蛋白——RA治疗免疫缺陷病（Immunodeficiencydisease）免疫缺陷病的概念免疫缺陷病（IDD）是免疫系统先天发育不全或后天损害而使免疫细胞的发育、增殖、分化和代谢异常并导致免疫功能不全所出现的临床综合征。免疫缺陷病的分类原发性/先天性免疫缺陷病（PIDD）由于免疫系统遗传基因异常或先天性免疫系统发育障碍而致免疫功能不全引起的疾病获得性免疫缺陷病（AIDD）后天因素造成的、继发于某些疾病或使用药物后产生的免疫缺陷性疾病。原发性免疫缺陷病B细胞缺陷50%T细胞缺陷18%联合免疫缺陷20%吞噬细胞缺陷10%补体缺陷2%根据缺陷免疫细胞和成分不同可分为：适应性免疫缺陷固有免疫缺陷免疫缺陷病的主要临床特点易发生反复感染恶性肿瘤发病率比正常人群高100~300倍伴发自身免疫病以SLE、RA及恶性贫血多见遗传倾向原发性免疫缺陷病有遗传倾向性，约1/3为常染色体遗传，1/5为性染色体遗传。PIDD中免疫细胞发育异常及免疫缺陷病举例获得性免疫缺陷病营养不良恶性肿瘤医源性免疫缺陷：使用免疫抑制药物感染：人类免疫缺陷病毒（HIV）、麻疹病毒、风疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒、结核杆菌诱发获得性免疫缺陷病的因素获得性免疫缺陷综合症（AIDS）AIDS是因HIV侵入机体，引起细胞免疫严重缺陷，导致以机会感染、恶性肿瘤和神经系统病变为特征的临床综合症。病因—HIV感染HIV受体及侵入免疫细胞机制CD4分子：表达于T细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞、NK细胞和神经胶质细胞CXCR4、CCR5（共受体）：表达于多种细胞表面HIV损伤免疫细胞的机制1.直接或间接杀伤CD4+T细胞：2.gp41可诱导多克隆B细胞激活，产生多种自身抗体，引起B细胞功能紊乱，患者抗体应答能力下降。3.感染单核/巨噬细胞、DC细胞及NK细胞，损伤其免疫功能。HIV诱导的机体免疫应答体液免疫应答：产生特异性抗体细胞免疫应答：产生特异性CTL和TH1细胞HIV逃逸免疫攻击的机制表位序列变异巨噬细胞及树突状细胞成为HIV的庇护所潜伏感染期间，HIV感染细胞不表达HIV蛋白，MHC分子表达下降，影响CTL识别和攻击HIV感染细胞急性期潜伏期症状及发病期HIV感染机体后进行性破坏机体免疫系统，尤其是细胞免疫。ADIS的诊断、预防和治疗自学掌握内容自身免疫及自身免疫病的概念自身免疫病的特征及损伤机制。自身免疫病发生的抗原方面及免疫系统方面的因素了解自身免疫病发生的遗传方面的因素及防治原则免疫缺陷病的概念及主要临床特点了解免疫缺陷病的分类及主要典型疾病