恶性肿瘤的化疗

恶性肿瘤的化疗韩明勇山东省立医院肿瘤中心EstimatedNumbersofNewCancerCases(Incidence)andDeaths(Mortality)in200290年代初，癌症是城市第一死因，农村第二死因。时间发病率占全球（%）1975年121/10万20.61990年139/10万17.22000年189/10万18.82002WholeGlobeCancer:Incidence1090万Death/y670万Prevalence2460万ColorectalCancer:Incidence102万Death/y53万Prevalence280万（WHO,2002）恶性肿瘤的治疗方法手术治疗放射治疗化学治疗生物治疗介入治疗射频治疗冷冻治疗激光治疗化疗发展史50年代合成CTX及5-Fu有效抗肿瘤药物的合成第二个里程碑60年代肿瘤细胞动力学药代动力学大部分目前所用的抗癌药已发现急淋、HD、睾丸癌等可化疗治愈20世纪40年代氮芥治疗淋巴瘤近代肿瘤化疗的开端化疗发展史70年代DDP和ADM进入临床肿瘤内科学形成；化疗方案日趋成熟第三个里程碑80年代生物反应修饰剂；抗药性的探索；5%肿瘤患者可治愈90年代新抗癌药进入临床；多药耐药基因发现；生物治疗；基因治疗；疗效进一步提高肿瘤内科治疗的水平可以根治的肿瘤（治愈率30%）绒癌睾丸肿瘤何杰金淋巴瘤淋巴瘤横纹肌肉瘤儿童急性白血病神经母细胞瘤肾母细胞瘤可延长生存时间（治愈率30%）急粒成人急淋小细胞肺癌胃癌骨肉瘤姑息疗效乳腺癌膀胱癌前列腺癌子宫内膜癌肾癌黑色素瘤头颈部癌多发骨髓瘤慢粒慢淋肿瘤内科治疗的水平（1）术后放化疗乳癌睾丸癌大肠癌软组织肿瘤（2）先化疗后手术骨肉瘤乳癌（Ⅲ期）肺癌（ⅢA）卵巢癌（3）不能手术的先化疗后手术小细胞肺癌睾丸癌卵巢癌（4）放化疗同时进行尤文氏瘤肺癌（5）化疗与BRM结合NHL胃癌子宫颈癌肺癌大肠癌综合治疗可提高疗效化学治疗的临床应用诱导化疗：对晚期肿瘤病人的基本治疗，除此之外无其他替代手段。目的：减少并发症，改善生活质量，延长生存期。辅助化疗：原发肿瘤经手术或放疗控制后给予的全身化疗。目的：消灭可能存在的微小转移灶，防止肿瘤复发，转移化学治疗的临床应用新辅助化疗：对临床表现为局限性肿瘤，可用局部治疗手段（手术或放疗）者，在之前先行化疗。目的：使局限肿瘤缩小，降低临床分期；缩小手术范围，提高手术切除率；消灭可能存在的微转移灶；了解化疗对肿瘤的敏感性。化学治疗的临床应用给药途径1.静脉给药2.腔内注射胸腔、心包、腹腔、脊髓腔、膀胱内恶性积液、CNS肿瘤、膀胱癌3.动脉插管肝动脉、颈动脉、锁骨下动脉所辖区域肿瘤4.肌内注射5.口服6.其他瘤内注射或制成油膏外用化疗适应征以内科治疗为主，疗效较好，有的可达根治的肿瘤已有播散多发转移的实体瘤癌性胸腹和心包积液某些癌症所致的上腔静脉压迫症、呼吸道梗阻、颅内压增高先期化疗后可手术的肿瘤根治术后辅助化疗介入化疗可提高疗效的化疗禁忌征造血功能低下，WBC＜3500-4000，ANC＜1800，PLT＜８万严重恶液质，估计生存期＜３月肝、肾、心、肺等重要脏器功能严重障碍妊娠期和哺乳期妇女（终止妊娠或哺乳者除外）感染，体温大于38℃严重电解质紊乱化疗注意事项诊断明确个体化治疗随诊观察注意药物不良反应化疗药物分类1.烷化剂HN2CTXCCNU2.抗代谢药5-FuMTXAra-C3.抗癌抗生素ADMBLMMMC4.植物药VCRVP-16Taxol5.铂类DDPCBPL-OHP6.激素类三苯氧胺甲孕酮7.其他类DTICHU（一）根据性质和来源化疗药物分类1.抑制二氢叶酸还原酶MTX2.抑制胸苷酸合成酶5-FU3.干扰嘧啶核苷酸合成及代谢磷乙酰门冬氨酸（PALA）4.抑制嘌呤核苷酸合成6-MP5.抑制核苷酸还原酶羟基脲（HU）6.抑制DNA多聚酶Ara-C影响核酸（DNA及RNA）生物合成（二）根据对生物大分子的作用化疗药物分类1.烷化剂HN22.与DNA起烷化作用的抗生素MMC3.起烷化作用的植物药农吉利碱4.产生自由基而破坏DNA结构的抗生素BLM5.作用于拓扑异构酶引起DNA断裂者CPT6.与DNA结合的金属化合物DDP（二）根据对生物大分子的作用直接破坏DNA并阻止其复制化疗药物分类1.放线菌素类ACD2.色霉素及光辉霉素类3.蒽环类ADM4.人工合成的DNA嵌入剂米托蒽醌嵌入DNA中干扰核酸合成（二）根据对生物大分子的作用化疗药物分类1.干扰微管蛋白形成VCR2.干扰核蛋白体功能三尖杉酯碱（HRT）3.影响氨基酸供应L-门冬酰胺酶（ASP）4.调节体内激素平衡各类激素（二）根据对生物大分子的作用影响蛋白质合成的药物化疗药物分类抗代谢类药物和有丝分裂抑制剂特点：１.仅对细胞周期某一时相起作用２.只对增殖细胞敏感３.对细胞周期时间和倍增时间较短、增殖比率较大的肿瘤有效（三）根据对细胞增殖动力学的影响细胞周期特异性药物（CCSA）：化疗药物分类CCSA4.药物作用与时间呈正相关5.剂量－反应曲线是一条渐近线DR化疗药物分类烷化剂和抗肿瘤抗生素特点：1.对细胞周期中各个时相均有作用2.对增殖细胞和非增殖细胞均有杀伤能力3.对增殖比率较小、缓慢生长的肿瘤亦有一定疗效（三）根据对细胞增殖动力学的影响细胞周期非特异性药物（CCNSA）：化疗药物分类CCNSA4.药物作用与剂量成正相关5.剂量－反应曲线是一条直线DR联合化疗目的增加疗效减低毒性减少耐药性联合化疗原则单独应用时对该肿瘤有效药物的毒性不同药物的作用机制不同药物疗效有相加或协同作用选择各药物的最佳剂量和用法化疗药物的不良反应及防治影响不良反应发生的因素1.特定的药物DDPADMIFO2.药物的剂量DDPADMPYM3.给药的方案CAFNPTA4.给药的途径IVIVDRIPPO5.患者的易感因素化疗药物的不良反应及防治药物外渗ADM、MMC、HN2、VCR等预防：注射点选择（前臂近心侧静脉）深静脉插管化疗处理：停止化疗抽吸残留药物相应的解毒药局部止痛消炎（激素），冰敷或热敷，抬高患肢，理疗，外科治疗。化疗药物的不良反应及防治胃肠反应1.恶心呕吐急性延迟性先期性DDP（40mg/m2）CTX（1g/m2）Ara-C（1g/m2），ADM（60mg/m2）MTX（1.2g/m2）预防及处理：化疗前给予抑制5-HT3受体的药物皮质类激素镇静剂非药物治疗化疗药物的不良反应及防治胃肠反应2.腹泻与便秘５-Fu、MTX、Ara-C、VCR处理：止泻剂、缓泻剂对症支持、纠正水电解质紊乱预防感染化疗药物的不良反应及防治胃肠反应3.粘膜炎抗代谢类药(MTX、5-Fu、Ara-C），抗生素类（ADM、ACTD、MMC），植物碱类（VCR、VDS、VP-16）及大剂量烷化药预防：保持口腔卫生和营养处理：清洁（生理盐水、碳酸氢钠）润滑（水或油性润滑剂）镇痛（粘膜覆盖剂、抗酸剂、利多卡因等）继发感染者抗炎治疗化疗药物的不良反应及防治骨髓抑制最常见T1/2WBC6-8hPLT5-7dRBC120d预防：化疗药物及剂量处理：G-CSF类药物刺激骨髓造血细胞输注血小板预防感染加强支持治疗化疗药物的不良反应及防治肝脏毒性大剂量MTX、CTX、亚硝脲类、长春碱类、鬼臼毒类、DTIC等多以ALT升高为主，可逆处理：停药、调整药物及剂量保肝对症支持治疗定期查肝功能化疗药物的不良反应及防治心脏毒性蒽环类（ADM累积量550mg/m2、柔红霉素DNR）气促、心悸、心律紊乱或充血性心衰处理：调整化疗方案、停药对症治疗心电图检查化疗药物的不良反应及防治肺毒性BLM、MTX、BCNU、CTX弥漫性肺间质浸润和片状浸润、肺纤维化预防：控制药物总剂量BLM300mg密切观察、X线、肺功能检查处理：及时停药皮质激素、抗感染、对症支持化疗药物的不良反应及防治肾及膀胱毒性DDP、MTX、亚硝脲类、CTX、IFO、MMC预防：全面评价，选择合适药物处理：DDP水化、利尿大剂量MTX予CF解救IFOmesna预防膀胱出血化疗药物的不良反应及防治神经毒性长春碱类、DDP、5-Fu、MTX等处理：密切观察、及时调整药物剂量及时停药鞘内用药掌握剂量，谨防外渗化疗药物的不良反应及防治皮肤毒性脱发TXL、ADM、CTX皮肤色素沉着ACD、MTX、5-FU、BLM等皮肤增厚、角化BLM处理：避免日晒、停药后可恢复化疗药物的不良反应及防治过敏反应L-ASP、BLM、TAXOLІ型变态反应，给药后一小时内发生。荨麻疹、支气管痉挛、焦虑、心衰、休克处理：用药前做皮试，给予皮质类激素，抗胆碱药，备有急救设备(氧气、气管插管人工气囊、苯海拉明50mg、肾上腺素1:10000溶液、氢化可的松250mg）化疗药物的不良反应及防治远期毒性1.性腺机能障碍不育、闭经烷化剂（HN2、CTX、亚硝脲类、马利兰、马法兰等）2.骨骨折、骨骼疼痛、骨质疏松3.第二肿瘤停止治疗后2-10年，高峰在5年左右烷化剂、亚硝脲类最常见：急非淋骨肉瘤、膀胱癌、乳腺癌等少见处理正确掌握化疗适应症避免不适当长期维持治疗合理制定和选择化疗方案实体瘤的近期疗效标准CRPRNCPD（completeresponse）完全缓解（partialresponse）部分缓解（nochange）无变化（progressivedisease）进展实体瘤的近期疗效标准可测量的病变不可测量的病变骨转移（可估价的病变）CR可见病变完全消失所有症状、体征完全消失X线及扫描等检查，≥1个月≥4周原有病变完全消失≥4周NC肿块缩小50%，病情无明显变化≥4周，病变无明显变化或增大≤25%肿瘤大小估计增大25%，（至少8周后评价）减少50%PD一个或多个病变新病灶出现或原有病变原有病灶扩大及/或增大25%，估计增大≥25%新病灶出现或出现新病变PR肿块缩小50%肿瘤大小估计减少≥50%溶骨性病灶部分缩小。≥4周≥4周钙化或骨病变密度减低，≥4周肿瘤药物治疗的新途径光化学治疗Photochemotherapy，PDT生物体光敏效应光敏物质血卟琳衍生物（HPD）适当波长的光红光（630nm）分子状态的氧单线态氧（1O2）优点：选择性好可重复性强、不受其他疗法的限制耐受性好缺点：穿透力不深光敏副作用导向光敏疗法HPD-McAb新型光敏剂肿瘤药物治疗的新途径诱导分化治疗不杀伤肿瘤细胞，诱导其分化为正常或接近正常细胞急非淋骨髓不典型增生综合症小剂量阿糖胞苷维甲酸肿瘤药物治疗的新途径基因治疗运用基因操作方法将外源遗传物质导入靶细胞1.类化学疗法基因工程药物或信息药物TNF→TIL2.生物反应调整疗法调整、刺激或提高宿主全身或局部的抗肿瘤免疫力而间接杀灭肿瘤细胞基因工程疫苗3.宿主保护疗法保护宿主细胞或促进其增生以提高宿主对大剂量放化疗的耐受GM-CSF→骨髓干细胞肿瘤药物治疗的新途径肿瘤导向治疗利用一定特异性的载体，将药物或其他杀伤肿瘤细胞的物质选择性地运送到肿瘤部位，以提高治疗效果HerceptinHER-2/neu肿瘤药物治疗的新途径抗肿瘤生物反应调节剂（BRM）增强机体抗肿瘤的免疫反应，消除机体免疫功能的障碍，直接或间接杀伤肿瘤主动被动继获性恢复化学合成类左旋咪唑及其衍生物微生物来源者卡介苗植物来源植物血凝素生物制品或基因重组产物干扰素、TNF多糖类香菇多糖、茯苓多糖分化诱导剂维甲酸类抗体及其交联物抗抑制性T细胞抗体肿瘤抗原及其疫苗案例一IV期非小细胞肺癌病人病例简介:男,1938年生，67岁2001年十月:‘胸部感染’后咳嗽3月，伴逐渐加重的劳力性呼吸困难，过去几周内数次咯血，静止时气急。Performancestatus2检查：右肺塌陷。非吸氧状态氧饱和度88％。支气管镜检查显示:肿瘤阻塞右主支气管，组织学检查:低分化非小细胞肺癌CT显示:右主气管阻塞，导致右肺塌陷(T3/4),左上叶转移灶(M1)案例一案例一：BaselineCTScans案例1–治疗缓解病人接受了四个周期的健择联合顺铂方案的治疗–第一周期后有显著的症状和影像学缓解。肺癌化学治疗的进展目前第三代化疗药物广泛