半固体制剂栓剂与膜剂

第六章半固体制剂-软膏剂、栓剂主讲教师：张晓云药剂教研室半固体制剂的共同特点是：能在较长的时间内紧贴、粘附或铺展在用药部位，主要用于局部疾病的治疗，如抗感染、消毒、止痒、止痛和麻醉等。这些作用要求药物作用于表皮或经过表皮渗入表皮下组织，一般并不期望产生全身性作用。第一节软膏剂软膏剂(Ointments)是系指药物与适宜基质混合制成的半固体外用制剂，其中含有的药物可以溶解、也可以分散于基质中。治疗用软膏剂主要由活性成分和基质组成此外，还含有一些添加剂（如防腐剂、助溶剂、乳化剂、抗氧剂、增稠剂、皮肤渗透促进剂等），但他们的含量相对较少，主要根据需要而定。软膏剂的基质油脂性基质包括凡士林、固体石蜡和液体石蜡、地蜡和微晶蜡这类基质可在皮肤表面形成一层细腻的油膜，防止水分的蒸发，有利于角质层的水化，一般而言矿脂类基质无生理活性。脂肪及混合油基质一般有：饱和和不饱和脂肪酸，单、二或三甘酯。通常所用的植物油包括花生油、芝麻油、橄榄油、棉子油、杏仁油、玉米油、桃仁油。硅酮硅酮与烃类基质具有相似的物理性质，最重要的化合物是二甲基硅油（或称二甲基聚硅氧烷，Dimethylpolysiloxanes），其流动性很好，基本结构式为CH3[Si(CH3)2O]Si(CH3)2，在每个结构单元中，甲基和氧原子均和硅原子相连吸收性基质吸收性基质的代表性基质有羊毛脂、羊毛脂的分离物、胆固醇、羊毛甾醇及其它类固醇、乙酰类固醇或是多元醇的酯类（如司盘）。（二）乳剂型基质这类基质含有O/W乳化剂，故易与水混溶，易于清洗。在通常情况下，为了便于取用和称量，乳化剂是以蜡状颗粒状物的形式加入的。根据所用乳化剂的化学结构，可把乳剂型基质分三类：阳离子型基质、阴离子型基质和非离子型基质。水溶性基质水溶性基质使用得较多的是高、低分子量聚乙二醇（PEG）的混合物(macrogols,Carbowaxes)，其平均分子量在200~700之间，为液体，微带有特殊的嗅味。一般情况下，聚乙二醇基质是聚乙二醇400与聚乙二醇4000的混合物。FAPG基质FAPG的基本处方中十八醇的含量在15%~45%，丙二醇在45%~85%，聚乙二醇在0%~15%，制品润滑，白晰，柔软，是无水的亲水性半固体，并带有珠光，该制剂基质的特点是：①无水，但具有水洗性，适于易水解的药物；②在皮肤上的铺展性好，粘附性好，能形成封闭的薄膜；③不易水解，不易酸败，主要作为类固醇药物肤轻松皮肤外用制剂的基质。三、油脂性软膏的制法一）研磨法（incorporationmethod）将药物粉碎过筛，加入少量基质研磨混合，用递加法（geometricmethod）加入其余基质，研匀即得。药物的粉碎在试验室内可用研磨或加液研磨法（levigatingmethod）研匀。此法适用于不耐热药物。常用工具是乳钵乳捧、软膏板及软膏刀，大量制备用软膏机。油性软膏生产工艺流程图（二）熔合法（fusionmethod）先将基质加温熔化，所需温度视基质及组成不同而异，有时将高熔点熔化后，加入其他低熔点组分，这样低熔点组分可能要经受不必要的高温作用；最好是反过来，先加入低熔点基质再按熔点低高加入其他组分，这样，已熔化的组分可作为溶剂起到溶解高组分的作用，研细的药物视性质不同，或如上法研磨，或可以直接或间接溶解后逐渐加入，随加随搅拌，直至软膏冷却定形。外用软膏的配料、灌装需在300,000级净化条件下操作，眼膏及除直肠外的腔道用软膏需在100,000级下操作。凡士林等基质需经消毒和过滤处理。软膏管灌装前需检验消毒。油脂性基质的灭菌处理，可用反应罐夹套加热至150℃保持1h，起到灭菌和蒸除水分作用。过滤采用多层细布抽滤或压滤方法，去除各种异物。固体药物原料可直接加入配制灌内或经气流粉碎机处理，也可加入水相或油相后再加入配制罐。新型真空软膏机第二节乳膏剂在药剂学及化妆品中谈到的乳膏剂（Creams）或霜剂一词是指具有一定稠度的半固体的乳剂型制剂，可用于皮肤或粘膜表面。乳膏剂是非均相体系，由不相混溶的两相组成，即水相（极性液体）和油相（类脂）组成。如果是极性液体分散在油相当中，我们称之为油包水型（W/O）乳膏剂（有时极性液体不一定是水）；如果是油相分散在水相中，我们称之为水包油型（O/W）乳膏剂（这里的“油相”是指所有的类脂物质，包括烃类物质）。一般乳膏剂的粒子大小在0.1~100μm之间。一、乳膏剂的类型W/O型乳膏剂古老的冷霜制剂(Coldcream)属于W/O乳膏剂，一般含油40%~70%，鲸蜡5%~15%，水20%~35%，由于水分的慢慢蒸发而具有冷却作用，主要用作润肤剂，也可作其他含药乳膏剂的基质。冷霜中的水相，有利于皮肤的水化，而外相(油相)是在皮肤上起覆盖、润肤作用。现代的冷霜一般使用蜂蜡-硼砂作为乳化剂、使用植物油（或矿物油）作为连续相。（一）O/W型乳膏剂O/W型乳膏剂（或称雪花膏，Vanishingcreams）易于清洗，涂抹在皮肤上，几乎不留痕迹。通常将O/W型乳化剂（表面活性剂）与脂肪族两亲性化合物联合使用（即使用混合乳化剂），来制备这种O/W型乳膏剂。混合乳化剂的应用十分广泛，因为他们不仅对乳剂有稳定作用，而且能将其调节成半固体。其原因在于：脂肪族两亲性化合物通常为固体的高级脂肪醇或脂肪酸，链的长度一般为C14~C18（如十六碳酸或十八碳酸），他们本身都是弱的W/O型乳化剂。二、乳膏剂的制法乳膏的制法一般包括熔化过程和乳化过程，先将水不溶性基质置水浴上于70℃~75℃熔化，再将药物（一般指热稳定的药物）溶于油，如药物易溶于水，此时则将药物水溶液在不断搅拌下缓缓加入熔化的基质中，保持此温度5~10分钟以防止熔点高的蜡先行结晶，继续搅拌至冷凝成均匀乳状半固体。亲水性乳膏基质处方实例单硬脂酸甘油酯70g硬脂酸112.5g甘油85g白凡士林85g十二烷基硫酸钠10g对羟基苯甲酸乙酯1g蒸馏水加至1000g制法取单硬脂酸甘油酯、白凡士林、硬脂酸，置容器中加热熔化，保持80℃；另取十二烷基硫酸钠、甘油、蒸馏水至另一容器中，加热至80℃，加对羟基苯甲酸乙酯，溶解后缓缓加入上述油相中，按同一方向搅拌至呈白色细腻膏状，冷凝即得。第三节凝胶剂凝胶剂(Gels)是指含有溶解状态药物的澄明或略有混浊的半固体制剂。药典定义上的凝胶剂不是单指外用制剂，还包括内服的氢氧化铝凝胶、镁乳等等双相凝胶。在药剂工艺中，凝胶剂则定义为具有半固体性质的聚合物网络体系，网孔中充满着的溶剂不能自由流动，而形成网络的聚合物具有一定的柔顺性，所以表现出弹性或粘弹性的半固体性质。①纤维素类：纤维素衍生物在许多方面与天然树胶很相似，但不易受细菌或真菌的侵袭。②海藻酸钠：主要是由海藻酸的钠盐组成，可形成水性溶液。加入少量的可溶性钙盐后，即可形成稠厚的稳定的凝胶剂，这类钙盐可以是葡萄糖钙盐、酒石酸钙盐、枸橼酸钙盐，加入30%的枸橼酸钙可形成稳定的水溶性的凝胶基质。③皂土：是硅酸铝的水化胶体，在水中不溶解，但与8~10份水混合，可形成微碱性的类似凡士林的凝胶。④卡波沫(Carbomer)：卡波沫在水中分散形成浑浊的酸性溶液，加入NaOH或胺类物质（如三乙醇胺）或弱无机碱（如氨水），可中和卡波沫的酸性，诱发出其粘性形成凝胶剂。二、卡波沫作为凝胶剂的特殊性质卡波沫的胶凝过程的作用机制第一种作用是：在酸性条件下，在聚合物链上有一小部分的羧基未和其它基团脱离而形成柔性的卷曲链。在碱性条件下，有更多的游离羧基，由于带电基团的静电排斥作用使分子伸展，使得形成的凝胶更为粘稠。随着碱性加大，阳离子对羧基的屏蔽作用降低了静电排斥作用，因而形成的凝胶又变稀。第二种作用是：对于亲水的有机溶媒来说，使卡波沫增稠不是因为中和作用，而是这种溶剂分子与卡波沫上的羧基以氢键相连，这样溶剂分子对着聚合物定向排列而使卡波沫的刚性结构增强，而在水性系统中氢键也是存在的，但是因为水分子很小，氢键结合只存在于边缘区，所以影响了聚合物的柔性。第三种作用是：聚合物产生交联作用，卡波沫吸水后形成溶胀的大颗粒而成凝胶。在这种情况下，如凝胶受切变应力作用可使颗粒的紧密堆积排列结构变形，在极端的剪切力作用下，聚合体就会被破坏，从而永久地降低凝胶强度。第四节眼膏剂眼膏剂（Eyeointments）系指供眼用的灭菌半固体制剂，制备工艺与一般的软膏剂基本相同，眼膏剂也有油脂性、乳剂型及凝胶型基质之分，但对其原材料要求，生产工艺及贮藏条件有特殊要求。中国药典2000版规定，制备眼膏剂应在清洁、灭菌的环境下进行，严防微生物的污染。所用器具、容器等须用适宜的方法清洁、灭菌，油性基质应经150℃灭菌至少1小时，所用的基质应纯净、均匀、细腻，便于药物分散和吸收，易涂布于眼部，对眼部无刺激。不溶性药物应通过九号筛（常用气流粉碎机或胶体磨处理），才能用其制备混悬型眼膏剂。用于眼部手术或创伤的眼膏剂应灭菌或按无菌操作配制，并应按中国药典2000年版二部附录XI无菌检查法检查，且不得加抑菌剂或抗氧剂。第五节半固体制剂中常用的添加剂半固体制剂中的抗氧剂第一种是由真正的抗氧剂组成，它能与自由基反应，抑制氧化反应，抑制链反应，如VE、没食子酸烷酯、丁羟基茴香醚（BHA）和丁羟基甲苯（BHT）等。第二种是由还原剂组成，其还原势能小于活性成分从而能保护该物质，更易被氧化。它们通常和自由基反应，如抗坏血酸、异抗坏血酸和亚硫酸盐等。第三种是抗氧剂的辅助剂，它们通常是螯合剂，本身抗氧效果较小，但可通过优先与金属离子反应（因重金属在氧化中起催化作用），从而加强抗氧剂的作用。这类辅助抗氧剂有枸橼酸、酒石酸、EDTA和巯基二丙酸等。新型的皮肤局部用给药系统——脂质体①能够较好地包裹亲水或亲油性药物，作为难溶性药物的载体，特别是与皮脂相似的类脂（如神经鞘磷脂）所形成的脂质体与皮肤角质层类脂具有高度的相似性，能增强药物进入角质层的类脂内，增加药物在皮肤局部的积累，从而起到药物的持续释放作用。②具有药物全身吸收的限速膜屏障作用，减少药物的全身吸收，从而避免药物的全身性毒副作用。组成脂质体的组分，如油酸、渗透促进剂和磷脂等能通过角质层，且速度很快，数量很大，但只有很少量能进入活性表皮。磷脂就是以这样一种方式，影响角质细胞间类脂的相变温度第六节栓剂栓剂（suppository）系指药物与适宜基质制成供人体腔道给药的制剂。栓剂在常温下为固体，塞入人体腔道后，在体温下能迅速软化、熔融或溶解于分泌液，逐渐释放药物而产生局部或全身作用。栓剂的形状因使用腔道不同而异,也因使用腔道不同而有不同的名称,如肛门栓、尿道栓、喉道栓、耳用栓和鼻用栓等。目前，常用的栓剂有直肠栓和阴道栓，后者主要用于阴道疾病的局部治疗作用。这两种栓剂的形状和大小各不相同。肛门栓的形状有圆锥形、圆柱形、鱼雷形等。长约3～4cm,成人用栓剂,每颗重量约2g，儿童用约1g。其中鱼雷形较多用，此形状的栓剂塞入肛门后，由于括约肌的收缩容易抵向直肠内。阴道栓的形状有球形、卵形、跨嘴形等，阴道栓重约2～5g，直径1．5～2.5cm，其中鸭嘴型较宜，表面积较大，也可用圆锥形尿道栓呈笔形,一端稍尖，男用的重约4g,长10-15cm,女用的重约2g，长6-7.5cm。栓剂二、栓剂的处方组成（一）药物栓剂中药物加入后可溶于基质中，也可混悬于基质中。供制栓剂用的固体药物,除另有规定外，应预先用适宜方法制成细粉，并全部通过六号筛。根据施用腔道和使用目的的不同，制成各种适宜的形状[1]。（二）基质栓剂基质对剂型特性和药物释放均具重要影响；优良的基质应具下列要求:①室温时具有适宜的硬度,当塞入腔道时不变形、不破碎。在体温下易软化、融化，能与体液混合或溶于体液；②对粘膜无刺激性、无毒性、无过敏性；③性质稳定不妨碍主药的作用与含量测定；④不因晶形的转化而影响栓剂的成型；⑤基质的熔点与凝固点的间距不宜过大，油脂性基质的酸价应在0.2以下，皂化价