中国帕金森病治疗指南(第三版)

中国帕金森病（Parkinsonsdisease,PD）治疗指南(第三版)主要内容一、PD概念二、PD发展沿革三、PD分期四、PD治疗原则综合治疗用药原则五、PD药物治疗六、PD手术治疗七、PD康复与心理治疗概念帕金森病（Parkisondisease，PD）:是一种常见的中老年神经系统退行性疾病，主要以黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成的病理变化，纹状体区多巴胺递质降低、多巴胺与乙酰胆碱递质失平衡的生化改变：震颤、肌强直、动作迟缓和姿势平衡障碍的运动症状和嗅觉减退、便秘、睡眠行为异常和抑郁等非运动症状的临床表现为显著特征。其病理上的主要变化是：在黑质纹状体变性的残留神经元胞浆内出现特征性的嗜酸性包涵体，即Lewy小体。发展沿革金元时代著名医学家张从正（公元1156－1228年）所著的《儒门亲事》中报道一例帕金森病患者。“新寨马史,年五十九,因秋欠税,官杖六十,得惊气成风搐已三年矣。病大发,则手足震掉,不能持物,食则令人代哺,口张联唇,舌糜烂,抖擞之状如线引傀儡。”1817年JamesParkinson报道6例并命名为“shakingpalsy”-震颤麻痹，距今已经198年。原发性PD治疗的建议（1998年）中华医学会神经病学分会中华神经科杂志，1999，32：237-238中国帕金森病治疗第一版指南(2006年）中华医学会神经病学分会帕金森病与运动障碍学组中华神经科杂志，2006，39：409-452中国帕金森病治疗第二版指南（2009年）中华医学会神经病学分会帕金森病与运动障碍学组中华神经科杂志，2009，39：352-355中国帕金森病治疗第三版指南（2014年）中华医学会神经病学分会帕金森病与运动障碍学组中华神经科杂志，2014,43(6):428-433治疗原则一.综合治疗应该对帕金森病的运动症状和非运动症状采取全面综合的治疗。治疗方法和手段包括药物治疗、手术治疗、运动疗法、心理疏导及照料护理等。药物治疗为首选，且是整个治疗过程中的主要治疗手段，手术治疗则是药物治疗的一种有效补充。目前应用的治疗手段，无论是药物或手术治疗，只能改善患者的症状，并不能阻止病情的发展，更无法治愈。因此，治疗不仅要立足当前，并且需要长期管理，以达到长期获益。治疗原则综合治疗药物治疗手术治疗康复与运动疗法心理疏导主要手段补充手段无论药物或手术都只能改善症状，不能阻止病情的发展，更无法治愈。照料护理二.用药原则用药目标用药原则剂量滴定，以避免产生药物的急性副作用尽可能以小剂量达到满意临床效果避免或降低运动并发症尤其是异动症的发生率个体化原则进行抗帕金森病药物治疗时，特别是使用左旋多巴时不能突然停药，以免发生撤药恶性综合征。有效改善症状提高工作能力提高生活质量提倡早期诊断，早期治疗药物治疗具体治疗药物1.抗胆碱能药2.金刚烷胺3.复方左旋多巴制剂4.多巴胺受体激动剂5.MO-B抑制剂6.COMT抑制剂保护性治疗症状性治疗1.早期PD治疗(Hoehn-YahrⅠ～Ⅱ级)2.中期PD治疗(Hoehn-YahrⅢ级)3.晚期PD治疗(Hoehn-YahrⅣ～Ⅴ级)药物治疗策略多巴胺神经元死亡多巴胺递质的减少多巴胺受体刺激的减少神经保护等外源性补充内源性增多外源性受体激动剂分期0期＝无症状1期＝单侧受累1.5期＝单侧＋躯干受累2期＝双侧受累，无平衡障碍2.5期＝轻微双侧受累，后拉试验可恢复3期＝轻～中度双侧受累，某种姿势不稳，独立生活4期＝严重残疾，仍可独自行走或站立5期＝无帮助时只能坐轮或卧床Hoehn-Yahr分期平均病程早期：1-2.5级中晚期：3-5级早期中期晚期（一）.早期帕金森病的治疗分为（1）非药物治疗：包括认识和了解疾病、补充营养、加强锻炼、坚定战胜疾病的信心以及社会和家人对患者的理解、关心与支持。（2）药物治疗：包括疾病修饰治疗药物（目的是延缓疾病的进展主要包括单胺氧化酶B型（MAO-B）抑制剂和多巴胺受体(DR)激动剂等）和症状性治疗药物。疾病修饰治疗药物除了可能的疾病修饰作用外，也具有改善症状的作用；症状性治疗药物除了能够明显改善疾病症状外，部分也兼有一定的疾病修饰作用。1.首选药物原则早发型患者在不伴有智能减退的情况下，可有如下选择：①非麦角类DR激动剂；②MAO-B抑制剂；③金刚烷胺；④复方左旋多巴；⑤复方左旋多巴+儿茶酚-0-甲基转移酶(COMT)抑制剂。首选药物并非按照以上顺序，需根据不同患者的具体情况而选择不同方案。若遵照美国、欧洲的治疗指南应首选方案①、②或⑤；若患者由于经济原因不能承受高价格的药物，则可首选方案③；若因特殊工作之需，力求显著改善运动症状，或出现认知功能减退，则可首选方案④或⑤；也可在小剂量应用方案①、②或③时，同时小剂量联合应用方案④。对于震颤明显而其他抗帕金森病药物疗效欠佳的情况下，可选用抗胆碱能药，如苯海索。晚发型或有伴智能减退患者•一般首选复方左旋多巴治疗。随着症状的加重，疗效减退时可添加DR激动剂、MAO-B抑制剂或COMT抑制剂治疗。尽量不应用抗胆碱能药物，尤其针对老年男性患者，因其具有较多的副作用。2.治疗药物--（1）.抗胆碱能药苯海索(安坦)：用法1-2mg,3次/d。主要适用于伴有震颤的患者,无震颤的患者不推荐使用。对＜60岁的患者，要告知长期应用本类药物可能会导致其认知功能下降，所以要定期复查认知功能，一旦发现患者的认知功能下降则应立即停用；对≥60岁的患者最好不应用抗胆碱能药。狭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。（2）.金刚烷胺用法:50-100mg，2-3次/d，末次下午4时前。对少动、强直、震颤均有改善作用，对改善异动症有帮助（C级证据）。肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病患者慎用哺乳期妇女禁用。副作用：意识模糊、幻觉、失眠、网状青斑、脚踝水肿等。（3）.复方左旋多巴制剂美多芭（苄丝肼左旋多巴50/200）标准片息宁（卡比多巴左旋多巴50/200）控释片初始剂量62.5-125.0mg，2-3次/d，根据病情而逐渐增加剂量至疗效满意和不出现副作用的适宜剂量维持，餐前1h或餐后1.5h服用。以往多主张尽可能推迟应用，因为早期应用会诱发异动症；现有证据提示早期应用小剂量(≤400mg/d)并不增加异动症的发生。复方左旋多巴常释剂具有起效快的特点，而控释剂具有维持时间相对长，但起效慢、生物利用度低，在使用时，尤其是2种不同剂型转换时需加以注意。活动性消化道溃疡慎用、狭角型青光眼、精神病患者禁用。并发症描述异动症异常的、自发运动，如：颤搐、点头、急跳等，被认为纹状体多巴胺过多有关开-关现象疾病症状无法得到平稳地控制，患者运动功能波动明显“开”时，左旋多巴能良好控制帕金森病症状“关”时，帕金森病症状很难控制，患者可能出现“冻结”、常不自主运动、异动等。剂末现象一定剂量的左旋多巴疗效维持时间缩短：服用一定剂量的左旋多巴，患者无法得到4个小时的良好控制，通常有效期仅为3小时或更短。（4）.多巴胺受体（DR）激动剂麦角类溴隐亭(bromocriptin)培高利特(pergolide)α-二氢麦角隐亭(Cripar)麦角乙脲(lisuride)卡麦角林(cabergoline)非麦角类吡贝地尔缓释剂(piribedil，泰舒达）普拉克索(pramipexole，森福罗）罗匹尼罗(ropinirole)阿朴吗啡(APOKYN，Apomorphine)：针剂罗替戈汀(Rotigotine)：硅树胶透皮贴剂药代动力学参数比较罗匹尼罗普拉克索α－二氢麦角隐亭培高利特溴隐亭绝对生物利用度(%)55902207tmax(h)1.51-31.61-31.4t1/2(h)5-78-121215-40(30)5-8血浆蛋白结合率(%)10-4015559090-96代谢主要在肝脏内被细胞色素P450酶CYP1A2代谢肝脏代谢有限和CYP450没有相互作用主要参与肝脏代谢主要参与肝脏代谢主要参与肝脏代谢清除主要由尿排出主要以原形从肾脏排泄主要经肝脏清除主要以代谢产物由尿排出代谢产物约95%经胆汁排出目前大多推崇非麦角类DR激动剂为首选药物，尤其用于早发型帕金森病患者病程初期。因为这类长半衰期制剂能够避免对纹状体突触后膜产生“脉冲”样刺激，从而减少运动并发症的发生。激动剂均应从小剂量开始，渐增剂量至获得满意疗效而不出现副作用为止。副作用：与复方左旋多巴相似，不同之处是它的症状波动和异动症发生率低，而体位性低血压、脚踝水肿和精神异常（幻觉、食欲亢进、性欲亢进等）的发生率较高。麦角类溴隐亭：初始剂量0.625mg,每日1次，每隔5d增加0.625mg，有效剂量3.75-15.00mg/d,分3次口服α-二氢麦角隐亭：初始剂量2.5mg,每日2次，每隔5d增加2.5mg，有效剂量30-50mg/d,分3次口服非麦角类普拉克索(森福罗）：常释剂：初始剂量0.125mg，每日3次，（个别易产生不良反应患者可改为1-2次）；每周增加0.125mg，每日3次；一般有效剂量0.50-0.75mg/d，分3次口服，最大剂量4.5mg/d。缓释剂：每日的剂量与常释剂相同，但为每日1次服用。吡贝地尔缓释剂(泰舒达）：初始剂量50mg，每日1次，(易产生副反应患者可改为25mg，每日2次)；第2周增至50mg，每日2次；有效剂量150mg/d，分3次口服，最大剂量250mg/d。等效剂量转换：10:60:1:100•即将上市的非麦角类DR激动剂有：①罗匹尼罗：初始剂量为0.25mg，每日3次，每周增加0.75mg至每日3mg，一般有效剂量为每日3～9mg，分3次服用，最大日剂量为24mg；②罗替戈汀：初始剂量2mg，每日1次，每周增加2mg，一般有效剂量早期患者为每日6～8mg，中晚期患者为8～16mg。麦角类肺胸膜纤维化心脏瓣膜病变非麦角类副作用与复方左旋多巴相似症状波动和异动症发生率低体位性低血压、脚踝水肿和精神异常（幻觉、食欲亢进、性欲亢进等）发生率较高。副作用治疗前麦角类治疗1年麦角类治疗2年转到普拉克索治疗普拉克索治疗1年*OechsnerMetal.ActaNeurolScand2000;101:283-285（5）.单胺氧化酶B型（MAO-B）抑制剂司来吉兰常释剂用法：2.5～5mg，2次/d，早、中午服用避免傍晚服用以免引起失眠；可与VitE2000IU合用。口腔黏膜崩解剂用法：用量为1.25～2.50mg/d。。吸收、作用、安全性均好于司来吉兰常释剂。雷沙吉兰国内未上市用法：1mg，1次/d，早晨服用Zydis司来吉兰(口腔黏膜崩解剂)国内未上市用法：1.25～2.5mg/d，吸收、作用、安全性优于司来吉兰胃溃疡者慎用，禁与5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)合用（氟西汀、帕罗西汀、氟伏沙明、舍曲林、西酞普兰）（6）.儿茶酚-氧化-甲基转移酶（COMT）抑制剂恩托卡朋(entacapone)每次100～200mg，服用次数与复方左旋多巴相同，若每日服用复方左旋多巴次数较多，也可少于复方左旋多巴次数，与复方左旋多巴制剂同时服用，单用无效，可少于复方左旋多巴制剂服用次数。托卡朋(tolcapone)每次100mg，3次/d，最大剂量600mg/d，每天第1次与复方左旋多巴制剂制剂同时服用，之后间隔6h服用，可单独服用。左旋多巴-卡比多巴-恩他卡朋复方制剂（Stalevo）可能为最接近生理状态—持续多巴胺受体刺激的左旋多巴给药模，可能预防或延迟运动并发症的发生。但FIRST-STEP及STRIDE-PD研究提示早期应用并不能推迟运动并发症且增加异动症发生的几率，目前尚存争议，有待进一步来验证。副作用腹泻、头痛、多汗、口干、丙氨酸氨基转移酶升高、腹痛、尿色变黄等托卡朋可能导致肝功能损害，用药前3月须严密监测肝功能。（二）.中晚期帕金森病的治疗分为1运动并发症的治疗：运动并发症（症状波动和异动症）是帕金森病中晚期常见的症状，调整药物种类、剂量及服药次数可以改善症状，手术治疗如脑深部电刺激术(DBS)亦有疗效。2姿势平衡障碍的治