磺胺类药物的作用机理及应用

常见磺胺类药物简介及合理应用指导胡树罗浩万硕摘要：磺胺药（Sulfonamides）为比较常用的一类药物，具有抗菌谱广、可以口服、吸收较迅速等优点。有的磺胺药（如磺胺嘧啶，SD）能通过血脑屏障渗入脑脊液、作用稳定、且药效不易消失。但如果使用磺胺药缺乏科学的指导往往会带来一系列严重的不良反应，如何合理的使用磺胺类药物是本文介绍的重点。关键字：磺胺药应用指导引言磺胺类药是人工合成的应用最早的化学药品。由于抗菌谱广、价格低、化学性质稳定、使用方便.既可注射用又可内服。特别是高效、长效、广谱的磺胺药和增效剂使磺胺类药品在临床上的应用仅次于抗生素。但磺胺类药品同时也存在用量大、不良反应较多、细菌易产生耐药性等缺点。如使用不当会出现很多问题。正文1.常见的磺胺药1.1磺胺药的合成及结构1.1.1磺胺药的基本结构一类具有抑菌活性的化学合成药，为对氨基苯磺酰胺（简称磺胺）的衍生物：1.1.2磺胺药基本的合成方法磺胺药的生产一般都以乙酰苯胺（退热冰）为起始原料，经磺酸氯磺化得对乙酰氨基苯磺酰氯。对乙酰氨基苯磺酰氯经氨水胺化、碱液水解和盐酸中和便得磺胺(SN)。磺胺与硝酸胍、纯碱熔融，处理后得磺胺脒。磺胺和磺胺脒曾是磺胺药常用品种，现在它们和对乙酰氨基苯磺酰氯都只作为磺胺药生产的中间体。磺胺嘧啶和磺胺甲基异異塞唑的生产方法不同。①磺胺嘧啶：在N,N′-二甲基甲酰胺中，依次加入三氯化磷和乙烯基乙醚进行加成反应，所得加成物与磺胺脒在甲醇钠中进行环合反应，即得磺胺嘧啶钠盐，再经酸析和精制便得成品。②磺胺甲基异異塞唑：草酸二乙酯与丙酮在甲醇钠作用下缩合成为乙酰丙酮酸乙酯，与盐酸羟胺进行环合,便得5-甲基异異塞唑-3-甲酸乙酯。经氨水胺解和次氯酸钠霍夫曼降解，便得3-氨基-5-甲基异異塞唑。后者与对乙酰氨基苯磺酰氯在缚酸剂作用下缩合，便得乙酰化物，最后经碱液水解、酸析和精制便得成品。1.2短效及中效磺胺1.2.1磺胺噻唑（ST）国内作为消炎片单独使用，也和SD、SM2!联合作为三磺合剂。本品疗效虽然较好，但毒性强、副作用多，有被其他磺胺药取代的趋势1.2.2磺胺嘧啶（SD）仍然是国内外公认的优良药物，其抗菌作用和疗效均较好，口服后有较多药物（40%-80%）进入脑脊液中。由于脑膜炎双球菌菌株对本品耐药者日益增多，故本品在某些地区已不是治疗流脑的首选药物。缺点为乙酰化率较高，应用后有出现结晶尿和血尿的可能。鉴于其半衰期为17h，宜称之为中效磺胺，而常用的剂量和服药间期（每4-6h1次，每次1g）显然是过大和过短。1.2.3磺胺甲基嘧啶（SM1）抗菌作用和疗效与SD大致相同，其最大缺点为出现血尿和结晶尿的机会较多。其半衰期为24h.，已和一些长效磺胺如SMP、SMD等的半衰期相接近，因此以往的服药方法，每日2-3h次，每次1-2g可能不妥当，也可能是结晶尿之所以较多的重要原因之一。1.2.4磺胺二甲基嘧啶（SM2）抗菌作用较弱，临床疗效也较SD和SM1为差，其优点为不易出现血尿或结晶尿。本品及其乙酰化衍生物均比较易于溶解，毒性较低，也是三磺合剂中主要成分之—。1.2.5磺胺二甲异嘧啶抗菌作用较SD差，但较SM1为强。本品的主要优点为乙酰化率低，自尿中排出时呈游离状态，因而可用于尿路感染。1.2.6磺胺异口噁唑（SIZ）本品的乙酰化率低，抗菌作用较SD强，临床疗效较好。其特点在尿中不易出现结晶，即在酸性时也然。本品的蛋白结合率虽然较高，但仍有一定浓度的药物渗入脑脊液中。1.2.7磺胺甲基异口恶唑（SMZ）本品的抗菌作用和SIZ基本相同，因半衰期和抗菌增效剂（TMP）接近，故两者常合用；合用后抗菌作用可增加数倍至数十倍，抗菌范围和临床应用范围也大见增广。其主要缺点为乙酰化率较高（48%），应用后出现结晶尿和血尿的机会远比SIZ为多，因此在较大量和较长时间应用时宜和碳酸氢钠合用。1.2.8磺胺苯吡唑（SPP）抗菌作用和SM2相似，乙酰化率也低，也可应用于尿路感染，但其疗效不及SIZ或SMZ。1.3长效磺胺1.3.1磺胺甲氧嗪（SMP）是国内最常用的长效磺胺，抗菌作用和临床疗效较好，其半衰期为37h，可每日服药1次。其主要缺点为毒性和过敏性反应较多，某些且相当严重，儿童尤易发生，故有被新长效制剂SMD和DS-36取代的趋向。1.3.2磺胺-2-二甲氧嘧啶（SDM）抗菌作用和临床疗效与SMP相仿，其乙酰化率较低，但尿中排出的)80%为无抗菌作用的葡萄糖醛结合物。本品的毒性较SMP为小，但严重的过敏性反应仍偶有所见。1.3.3磺胺-4，2-二甲氧嘧啶（SDM）即周效磺胺，其抗菌作用虽较弱，但本品的半衰期为磺胺药中最长者（150h），因此可每周或每数日服药1次。除用以治疗一般感染外，也可用以治疗疟疾、结核和麻风，其毒性反应及其他副作用较少。1.3.4磺胺甲氧吡嗪（SMPZ）本品的半衰期为65h，毒性也较低，和TMP合用对间日疟和恶生疟（包括对氯喹耐药的疟疾）有效，对麻风也有一定疗效。1.3.5磺胺5-甲氧嘧啶（SDM）本品的抗菌作用虽较SDM和SMP略差，但和TMP合用时其抗菌效能有显著（10-40倍）增长，国内用于尿路感染取得了良好效果。本品的乙酰化率较低，毒性和其他副作用也较小，偶可发生严重过敏性反应。1.3.6磺胺-2-甲氧嘧啶（SMM或DS-36）本品的半衰期为36-48，其抗菌作用和对动物感染的保护效能较其他磺胺药为强，临床应用也取得较好疗效。本品的乙酰化率较低（5%-10%），因此尿中有较多的游离型，而出现结晶尿或血尿的机会较少。毒性较低，是一个较好的长效磺胺。1.4不吸收的磺胺或肠道磺胺1.4.1磺胺脒（SG）是国内最常用的控制肠炎、菌痢等的磺胺药，但其毒性及用量均较PST为大。1.4.2酞磺胺噻唑（PST）本品在肠内很少吸收，其抗菌作用系由于ST的释出而发生；用量较小、疗效较好和副作用较少为本品的特点。1.4.3琥珀磺胺噻唑（SST）本品肠内也很少吸收，其疗效和,PST相同，但用量较大。1.4.4羟喹酞磺胺噻唑（OQPST）是PST的8-羟喹啉衍生物，对阿米巴肠病和菌痢均有一定疗效。1.4.5酞磺胺醋酰（PSA）在肠内有少量吸收，其抗菌作用和疗效较PST差，国内较少采用。1.4.6水杨酸偶氮磺胺吡啶本品口服后在肠内分解为氨基水杨酸和磺胺吡啶而起治疗作用，对溃疡性结肠炎有事实上疗效。副作用有恶心、呕吐等。也可有由磺胺吡啶所引起的毒性反应。此外尚有水杨酸偶氮磺胺二甲嘧啶，乃较新的治疗溃疡性结肠炎的药物，副作用较小，在国内均尚未生产。1.5局部应用的磺胺药1.5.1甲磺灭脓（磺胺米隆）本品有较广的抗菌谱，对绿脓杆菌创面感染尤有良好作用，用药后4-6h即能将创面的细菌杀灭且能渗入创面及焦痂中，而不为对氨苯甲酸、脓液、组织分解物、坏死组织等所破坏。其缺点为用药量大，外敷时有灼痛感，盐酸制剂大量应用后有产生酸中毒的可能。国内曾以注射法给药治疗绿脓杆菌感染而取得一定效果（一般认为本品在血中很快失去性）。1.5.2磺胺嘧啶银盐（SD=Ag）本品和甲磺灭脓一样，主要用于绿脓杆菌、大肠杆菌等创面感染，有良好疗效，用量小（1%-2%）局部灼痛感轻、具有收敛作用等为其优点。1.5.3磺胺醋酰钠（SA）本品为眼科常用药物，毒性低，对结膜炎、沙眼等有良好疗效。2.磺胺药的作用2.1磺胺药的作用机理细菌不能直接利用其生长环境中的叶酸，而是利用环境中的对氨苯甲酸(PABA)和二氢喋啶、谷氨酸在菌体内的二氢叶酸合成酶催化下合成二氢叶酸。二氢叶酸在二氢叶酸还原酶的作用下形成四氢叶酸，四氢叶酸作为一碳单位转移酶的辅酶，参与核酸前体物（嘌呤、嘧啶）的合成。而核酸是细菌生长繁殖所必须的成分。磺胺药的化学结构与PABA类似，能与PABA竞争二氢叶酸合成酶，影响了二氢叶酸的合成，因而使细菌生长和繁殖受到抑制。叶酸磺胺药2.2磺胺药的临床价值自从1908年发现苯磺胺后的10年里经合成并研究过的同类物质超过5400种，但有治疗价值的不足20种。磺胺类药物是人类发现的作为全身应用以预防和治疗细菌性感染的第一类有效的抗菌药物。德国科学家首例用于治疗感染葡萄球菌的婴儿并获得奇效。磺胺类药具有抗菌谱广、疗效确切、生产时不消耗粮食的特点，对医疗和公共卫生所起的重要作用很快地就反映出来。磺胺药与磺胺增效药甲氧苄啶（TMP）的联合应用更扩大了磺胺类药用于治疗特殊微生物感染的途径。虽然抗生素的出现减少了磺胺类药的应用，但磺胺类在治疗中仍占有重要位置，且有数个品种为历版《中华人民共和国药典》收载，如用于全身感染性治疗的磺胺甲唑（SMZ）、磺胺嘧啶（SD）等，口服易吸收。SMZ与磺胺增效药TMP联合应用，抗菌作用更强，对呼吸道感染、尿路感染、皮肤化脓性感染、扁桃体炎、中耳炎等疗效显著；SD易透过血脑屏障，在脑脊液中的浓度可达血清浓度的70%，故至今仍为治疗流行性脑膜炎的首选药物；磺胺脒（SG）、酞磺醋胺（PSA）等口服吸收甚少，对肠道菌丛局部作用强，应用于肠炎、细菌性痢疾的治疗及预防肠手术感染；甲磺灭脓（SML）、磺胺嘧啶银（SDAg）等对铜绿假单胞菌及多种致病菌有很强作用，且不受脓液、坏死组织的影响，能迅速渗入创面和焦痂，局部应用于烧伤感染及化脓创面，SD-Ag还保留了硝酸银的抗菌作用，故效果更佳；磺胺醋酰钠（SA）易溶于水，刺激性小，对葡萄球菌及沙眼衣原体疗效较佳，制成滴眼剂用于结膜炎、沙眼、角膜炎等治疗。3．磺胺药的合理运用3.1磺胺药的主要不良反应磺胺药的应用因各种高效、低毒抗菌药的出现而使其应用范围受到限制。在当前药品分类管理尚不严格的情况下，特别是一些经济条件尚不富裕的患者更认为这类药使用方便，价格低廉，常自买自用，以致出现一些不良后果。如较为常见的过敏反应，主要表现为药疹，严重者可发生渗出性多形红斑、剥夺性皮炎及大疱表皮松懈萎缩性皮炎，也有表现为对光敏感性增强、药物热、关节及肌肉疼痛等反应；血液系统可出现粒细胞减少症、血小板减少症、再生障碍性贫血、溶血性贫血、血红蛋白尿、高胆红素血症及新生儿黄疸等；还可能引起肝、肾损害，严重者可发生急性肝坏死、血尿、结晶尿、管型尿等。3.2磺胺药的正确使用方法3.2.1应用磺胺药要严格掌握适应症。磺胺药用于预防的主要适应症为流脑和风湿热，用于治疗的主要适应症为流脑、菌痢、肠炎、鼠疫等及敏感细菌（如溶血性链球菌、肺炎球菌、金葡菌、大肠杆菌、变形杆菌等）所致的各种感染。和抗菌增效剂（TMP）合用时尚可应用于伤寒、副伤寒、布氏杆菌病、结核、麻风、金葡菌、骨髓炎等。3.2.2病毒性疾病或疑为病毒性疾病则不宜用磺胺药。磺胺药对各种病毒性感染并无疗效。咽峡炎、咽痛和上呼吸道感染中大部分为病毒所引起，因此很少有采用磺胺药的指征。中草药如板蓝根、大青叶、银花、连翘等对病毒性感染，特别是流感有较好疗效，故其煎剂、冲剂或针剂宜首先采用。3.2.3发热原因不明者不宜用磺胺。因其应用后常使正确诊断难以建立而延误了恰当的治疗。中草药如柴胡、穿山龙、银黄等具有良好退热作用，而对骨髓、肝、肾等并无影响，值得在原因不明的发热患者中优先应用。3.2.4应尽量避免皮肤、粘膜等局部应用磺胺药。局部应用后易发生过敏反应，有碍于日后全身性应用，同时也易于导致耐药菌侏的产生。因此，除主要供局部应用的磺胺药如甲磺灭脓、SD银盐、磺胺醋酰钠等外，其他磺胺药的局部应用要尽量避免。有条件时应及早分离出致病菌，并测定其药敏，以供选用或调整药物参考。应结合诊断、感染轻重患者的一般情况、药物副作用、细菌产生耐药酶可能性、药物供应状况等选用适当的磺胺药。为有利于战备和节约化工原料，应优先采用中草药。3.2.5用量应适当，疗程应充足，以免细菌产生耐药性或引起复发剂量过大过小均不适宜，过小起不了治疗作用，反可促使细菌产生耐药性。过大剂量不但浪费药物，而且引起更多的副作用。首次剂量可以加倍，使血中浓度迅速达到有效水平。急性感染在症状完全消退后2-4天可以考虑停药。3.2.6磺胺药通常以口服为主，必要时也可静脉内推注、静脉滴注和肌肉注射。静脉内推注时速度宜慢，肌肉注射要深，并时常更换注射部位。病人需多喝水，每日入水量宜在1500