2-胃癌治疗(2014-10-26)

方勇浙江大学医学院附属邵逸夫医院晚期胃癌二线个体化治疗进展与思考主要内容•胃癌的异质性与潜在驱动基因•胃癌的二线化疗•胃癌的二线靶向物治疗晚期胃癌预后差，治疗进展少051015Trastuzumab+XP/FPEOXXPECXECFDCFEOFIFCFFAMTXBSCC+S-112mos199020002010MuradAM,etal.Cancer1993;72(1):37-41.VanhoeferU,etal.JClinOncol2000;18:2648-2657.AjaniJA,etal.JClinOncol2010;28:1547-1553.VanCutsemE,etal.JClinOncol2006;24:4991-4997.DankM,etal.AnnOncol2008;19:1450-1457.CunninghamD,etal.NEnglJMed2008;358:36-46.KangYK,etal.AnnOncol2009;20:666-673.BangYJ,etal.Lancet2010;376:687-697.MedianOSinPatientsWithAdvancedGastricCancer(Mos)化疗使用的增加并未带来转移性胃癌患者明显生存获益的改善（4797cases）BernardsN,etal.AnnOncol2013,24:3056-60胃癌是异质性非常高的一类肿瘤每个瘤种的平均体细胞基因拷贝数变化MalignantFibrousHistiocytoma扩增缺失突变140120100806040200MyeloproliferativeDisorderMyxoidLiposarcomaAcuteLymphoblasticLeukemiaSynovialSarcomaMedulloblastomaNeuroblastomaRenalGISTHepatocellularNon-Hodgkin’sLymphomaColorectalGliomaMesotheliomaAllCancersThyroidMelanomaProstateLeiomyosarcomaNSCLOvarianSCLBreast胃癌EsophagealSquamousEsophagealAdenocarcinomaPleomorphicLiposarcomaDedifferentiatedLiposarcoma体基因拷贝数变化CNAsBeroukhimR,etal.,Nature,2010;463,899-905.对来自26个组织，3,131例肿瘤标本的高通量测序分析正在研究中的胃癌治疗靶点与靶向药物WongH,YauT.TheOncologist2012;17:346-358.西妥昔单抗帕尼单抗曲妥珠单抗贝伐珠单抗FigitumumabGDC-0449拉帕替尼厄洛替尼吉非替尼索拉非尼舒尼替尼依维莫司细胞生存/增殖GSK089RasRafMEKERKP13KAktmTORSmoGli-1Ptch-1PTENHhIGF-1RPDGFRVEGFRHER-2HER-1VEGFMet胃癌异质性导致传统方法临床研究多遭遇失败EXPAND10西妥昔单抗REAL39帕尼单抗TYTAN11拉帕替尼AVAGAST安维汀22001200220032004200520062007200820092010201120122013CLASSIC7XELOXREGARD8ramucirumabV325多西他赛4ML17032/REAL2卡培他滨3FLAGSS-15ToGA6曲妥珠单抗止于II期培美曲塞索拉非尼厄洛替尼舒尼替尼吉西他滨吉非替尼伊沙匹隆……GRANITE-112依维莫司IFvs.CF伊立替康11.DankM,etal.AnnOncol2008;19:1450-1457.2.KangY,etal.ASCO2010AbstractLBA4007.3.OkineAFC,etal.AnnOncol2009;20:1529-1534.4.VanCutsemE,etal.JClinOncol2006;24:4991-4997.5.AjaniA,etal.JClinOncol2010;28:1547-1553.6.BangYJ,etal.Lancet2010;376:687-697.7.BangYJ,etal.Lancet2012;28;379(9813):315-321.8.FuchsCS,etal.2013ASCOGIAbstractLBA5.9.WaddelT,etal.2012ESMOAbstract667PD.10.LordickF,etal.2012ESMOAbstractLBA3.11.BangYJ,etal.2013ASCOGIAbstract11.12.胃癌的潜在驱动基因——？HER2扩增22%未知35%FGFR2扩增6%MET扩增6%EGFR扩增2%KRAS扩增9%HER2扩增22%PIK3CA突变10%HER2突变5%KRAS突变4%BRAFV600E2%BRAF重排2%ROS1重排1%DiscovMed.2013Jun;15(85):333-41.晚期胃癌的治疗现状手术：治疗胃癌的首选综合治疗：以化疗为主欧美:只有一线治疗，无二线治疗；亚太地区:有一线和二线治疗，但二线治疗并无标准方案。不可切除晚期胃癌药物临床研究发展路径增效研究重视毒性减毒方案研究化疗时代靶向时代个体化标记研究（筛选有效人群）生活质量考虑疗效考虑增效研究重视毒性减毒方案研究个体化标记研究（预测疗效、预测毒性）HER-2、VEGF、EGFR、MET、RAS、PTEN、PIK3CA、BRAF......ERCC1、DPD、TP、UGT1A1......主要内容•胃癌的异质性与潜在驱动基因•胃癌的二线化疗•胃癌的二线靶向物治疗奥沙利铂紫杉醇多西紫杉醇依立替康或VP165-Fu或卡培他滨、TS1“五子登科”单药有效率为17%～30%，生存期有所延长。蒽环类，如阿、表阿霉素胃癌二线治疗的临床研究细胞毒药物AIOⅢ期临床Irinotecan:BSCCOUGAR-02Docetaxel:ASCⅢ期临床：IRI/DOC:BSCWJOG4007wPTX:IRITCOGGI-0801IP:IRI靶向药物±联合化疗RAINBOW：ramucirumab+PTX:plocebo+PTXJFMC45-1102：Heceptin+PTX:PTXⅢ期临床(三线)：阿帕替尼恩度联合化疗药物Survivaladvantageforirinotecanversusbestsupportivecareassecond-linechemotherapyingastriccancer–ArandomisedphaseIIIstudyoftheArbeitsgemeinschaftInternistischeOnkologie(AIO)•PeterC.Thuss-Patiencea,g,*,AlbrechtKretzschmarb,g,h,DmitryBicheva,TillmanDeistc,i,AxelHinked,j,KirstinBreithaupta,YaseminDogana,BernhardGebauere,GuidoSchumacherf,k,PeterReichardtEUROPEANJOURNALOFCANCER47(2011)2306–2314AIOⅢ期临床IrinotecanVSBSC研究设计p=0.012;HR:0.48(95%CI:0.25–0.92).结论：伊立替康二线治疗与BSC比较明显延长生存患者筛选随机分组Docetaxel75mg/m2every3weeks+Activesymptomcontrolactivesymptomcontrol治疗至6周期•重要入排标准：组织学确诊、氟尿嘧啶联合铂类治疗中或6个月内进展期的食管腺癌、胃食管接合部和胃腺癌•分层因素：疾病状态、疾病部位、既往化疗反应时间、PS评分LancetOncol2014;15:78–86主要研究终点：OSCOUGAR-02临床研究：Docetaxel:ASC每6周复查基线特征和不良反应总生存期5·2m：3·6m(HR0·67,95%CI0·49–0·92;p=0·01)结论•多西紫杉醇可被推荐用于氟尿嘧啶联合铂类治疗后进展患者的标准治疗SalvageChemotherapyforPretreatedGastricCancer:ARandomizedPhaseIIITrialComparingChemotherapyPlusBestSupportiveCareWithBestSupportiveCare•KangJH,LeeSI,LimdoH,ParkKW,OhSY,KwonHC,HwangIG,LeeSC,NamE,ShinDB,LeeJ,ParkJO,ParkYS,LimHY,KangWK,ParkSH.JClinOncol.2012May1;30(13):1513-8.Ⅲ期临床：IRI/DOC:BSC临床研究治疗直至疾病进展或出现无法接受的毒性BSCR2:1既往接受过1-2个含氟尿嘧啶类药物和铂类药物化疗的进展期胃癌，PS0-1N=202SLCplusBSCdocetaxel60mg/m2q3woririnotecan150q2w总生存5.3m：3.8m(HR,0.657;95%CI,0.485to0.891;P=.007).多西紫杉醇和伊立替康间无差异(5.2v6.5months;P=.116)[TITLE]主要观察终点：OS;次要终点：RR,PFS,毒副反应，三线治疗比例WJOG4007:wPTX:IRI对氟尿嘧啶和铂类双药耐药的进展期胃癌采用伊立替康或周剂量紫杉醇的随机Ⅲ期临床研究223例[TITLE][TITLE][TITLE][TITLE][TITLE][TITLE]患者筛选随机分组BIRIPgroupirinotecan60mg/m2cisplatin30mg/m2day1every2weeks.IrinotecanGroupirinotecan150mg/m2day1every2weeks.治疗至进展或不可耐受•重要入排标准：-组织学诊断明确的不可手术切除或复发性胃腺癌-一线含氟脲嘧啶类药物治疗后进展/辅助化疗结束后半年内进展-具有可测量或可评估的病变•分层因素：-ECOG评分-既往化疗是否含可顺铂-辅助化疗中是否S-1EuropeanJournalEuropeanJournalofCancer(2014)50,1437–1445ofCancer(2014)50,1437–1445主要研究终点：PFS(TCOGGI-0801/BIRIPtrial):IPVS.IRI每6周复查10.7m:10.1m,HR1.00,95%CI0.69–1.44,P=0.9823).3.8m:2.8m,HR0.68,95%CI0.47–0.98;P=0.0398).PFS的亚组分析数据毒副反应结论•¾级不良反应两组间没有差异•BIRIP与伊立替康单药比较明显改善PFS，但未显示生存获益主要内容•胃癌的异质性与潜在驱动基因•胃癌的二线化疗•胃癌的二线靶向物治疗LineStudyAgentControlPrimaryendpointFirstToGA(HER2)trastuzumabcape/cisOSLOGiC(HER2)lapatinibcape/oxaOSAVAGASTbevacizumabcape/cisOSEXPANDcetuximabcape/cisPFSREAL-3panitumumabepiru/cape/oxaOSSecondTyTAN(HER2)lapatinibpaclitaxelOSRAINBOWramucirumabpaclitaxelOSGRANITE2everolimus