第16章 降血糖药物和骨质疏松治疗药物

1第十六章降血糖药物和骨质疏松治疗药物HypoglycemicDrugsandDrugsUsedtoTreatOsteoporosis2内容第一节降血糖药物一、胰岛素及其类似物二、胰岛素分泌促进剂三、胰岛素增敏剂第二节骨质疏松治疗药物一、激素及相关药物二、双膦酸类药物3第一节降血糖药物（HypoglycemicDrugs）糖尿病（diabetes）是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征。临床上以高血糖为主要特点，出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现，即“三多一少”症状。4胰岛素依赖型（Ⅰ型）非胰岛素依赖型（Ⅱ型,占90%）糖尿病胰岛素及其类似物胰岛素分泌促进剂胰岛素增敏剂α-葡萄糖苷酶抑制剂5一、胰岛素及其类似物•胰岛素是胰脏β-细胞分泌的一种肽类激素，是治疗Ⅰ型糖尿病的有效药物。Glu-Val-Ile-Gly-HGln-Cys-Cys-Thr-Ser-Ile-Cys-Ser-Leu-Tyr-Gln-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn-OHGln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-GluAsn-Val-Phe-HHO-Thr-Lys-Pro-Thr-Tyr-Phe-Phe-Gly-ArgA链B链人胰岛素的化学结构由51个氨基酸组成。分成两个肽链：A链含21个氨基酸，B链含30个氨基酸。人胰岛素化学结构：6人胰岛素理化性质:•白色或类白色的结晶粉末，直径通常在10μm以下•与氯化锌共存时，形成胰岛素锌结晶•有典型的蛋白质性质•mp.233℃（分解）。比旋度-64±8º（C＝2，0.03mol／LNaOH）7药理作用:•加速葡萄糖的酵解和氧化，促进糖原的合成和贮存，抑制糖异生和糖原分解而降低血糖。•促进脂肪合成并抑制其分解。临床用途:•用于胰岛细胞受损的Ⅰ型糖尿病患者•皮下注射•胰岛素制剂根据其作用时间的长短，可分为短、中、长效三类。8•我国自行研制人工合成牛胰岛素•从1958年开始，中国科学院上海生物化学研究所、中国科学院上海有机化学研究所和北京大学生物系三个单位联合，在前人对胰岛素结构和肽链合成方法研究的基础上，开始探索用化学方法合成胰岛素。经过周密研究，他们确立了合成牛胰岛素的程序。•合成研究步骤•第一步，先把天然胰岛素拆成两条链，再把它们重新合成为胰岛素，并于1959年突破了这一难题。第二步，在合成了胰岛素的两条链后，用人工合成的B链同天然的A链相连接。这种牛胰岛素的半合成在1964年获得成功。第三步，把经过考验的半合成的A链与B链相结合。•在1965年9月17日完成了结晶牛胰岛素的全合成。经过严格鉴定，它的结构、生物活力、物理化学性质、结晶形状都和天然的牛胰岛素完全一样。这项成果获1982年中国自然科学一等奖。9为什么中国的人工合成牛胰岛素没获得诺贝尔奖?•一、从有机合成的角度上来讲，牛胰岛素是一种由58个氨基酸残基组成的多肽。在中国化学家把它人工合成出来之前，美籍化学家已经在世界上第一个合成出了一种由8个残基组成的，具有生物活性的多肽——催产素。这项成果，获得了1955年的诺贝尔化学奖，与之相比，中国科学家在合成牛胰岛素的方法上并没有本质上的突破和创新，所以这也就从根本上决定了我国的工作是不可能被授予诺贝尔奖的！反之，另一美国化学家由于发明了多肽的固相合成方法，这在方法学上是一个重大的突破，所以获得了1984年的诺贝尔化学奖。由此可见：诺奖最看重的是方法本质上的突破和创新。二、从生理学的角度上来讲，牛胰岛素也不是第一个人工合成的具有生物活性的多肽或者蛋白。在它之前，介于牛胰岛素和催产素分子量大小之间的其它多肽也已被合成出来；在它之后，分子量更大的多肽也陆续被人工合成出来了。最小的多肽催产素已被授予了诺奖，“最大”的纪录还在被不断地刷新，所以居中的牛胰岛素也就不可能得到诺奖了。否则，在物理领域里，每一次人工合成新的元素都可获诺贝尔物理奖。被授予诺贝尔奖的是那些在方法上有本质性的突破和创新，并且能够在重大领域里产生深远影响的研究成果。10二、胰岛素分泌促进剂(PromotertoInsulinSecretion)•胰岛素分泌促进剂可促进胰岛分泌胰岛素。胰岛素分泌促进剂磺酰脲类降糖药非磺酰脲类降糖药：瑞格列奈第一代：甲苯磺丁脲氯磺丙脲第二代：格列本脲格列吡嗪第三代：格列美脲111.磺酰脲类降糖药•发现：SNHH2NOOSNNCH3CH3H2NSNHOONHCH3O磺胺异丙噻哒唑氨磺丁脲磺胺异丙噻哒唑治疗伤寒，引起低血糖。氨磺丁脲有更强的降血糖作用，第一个应用于临床的磺酰脲类降血糖药，副作用多、对骨髓毒性大被停用。自上世纪50年代起，已开发三代口服磺酰脲类降糖药。12①第一代的磺酰脲类降糖药结构特点：磺酰基上R为单取代苯；脲基上R1为脂肪链、脂环或杂环，为脂肪链时碳原子数3～6，降血糖活性显著。RSNHNHR1OOOR-R１-H3C-C4H9Cl-C3H7甲苯磺丁脲氯磺丙脲134-甲基-N-((丁氨基羰基))苯磺酰胺N-[(butylamino)carbonyl]-4-methylbenzenesulfonamideSOONHNHO甲苯磺丁脲（Tolbutamide）14甲苯磺丁脲理化性质：•含磺酰脲结构，具有酸性，可溶于氢氧化钠溶液。•甲苯磺丁脲结构中脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解，析出对甲苯磺酰胺沉淀。此性质可被用于甲苯磺丁脲的鉴定。SOONHNHONaOHSOONNHONaH2O15甲苯磺丁脲临床用途及体内代谢：•降糖作用较弱，用于轻中度Ⅱ型糖尿病，但安全，尤其适合老年糖尿病人。•体内代谢：H3CSNHOONHR1OHOH2CSNHOONHR1OactiveHOOCSNHOONHR1OinactiveOO16甲苯磺丁脲化学合成：HOHClClNH3C2H5OH,H2NH2SO4CH3C6H5,H2N1/2H2SO4H3CSO2NHCONH2SOONHNHO对甲苯磺酰脲17②第二代的磺酰脲类降糖药结构特点：比第一代磺酰脲类降糖药结构复杂；磺酰基上R为酰胺乙基苯单取代苯；脲基上R1为环己基侧链；吸收迅速，作用强，长效，毒性低。RSNHNHR1OOOR-R１-格列本脲格列吡嗪NNH3CNHONHOOCH3Cl18格列吡嗪(Glipizide)NNH3CNHOSNHNHOOO5-甲基-N-[2-[4-[[[[环己氨基]羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-吡嗪甲酰胺N-[2-[4-[[[(Cyclohexylamino)carbonyl]amino]sulfonyl]phenyl]ethyl]-5-methylpyrazinecarboxamide理化性质：为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，几乎无味；mp.203℃～206℃。不溶于水，略溶于乙醚和氯仿。19格列吡嗪体内代谢：•本品的代谢为环己烷上的氧代和吡嗪环的裂解，代谢产物均无活性。NNH3CNHOSNHNHOOONNH3CNHOSNHNHOOOOHNNH3CNHOSNHNHOOOOHH3CNHOSNHNHOOO+20格列吡嗪的化学合成：-NH3NNH3CNH2OSNH2OO+H2N5-甲基吡嗪甲酰胺4-氨乙基苯磺酰胺NNH3CNHOHNH2SNH2OONNH3CNHOSNH2OONNH3CNHOSNH2OO环己基异氰酸酯NNH3CNHOSNHOONCOCNOHNNH3CNHOSNHNHOOONNH3CNHOSNHNHOOONNH3CNH2OSNH2OO+H2NClCOOEt,Et3NNNH3CNHOSNH2OOO=C=N5-甲基吡嗪甲酰胺4-氨乙基苯磺酰胺-NH3环己基异氰酸酯212.非磺酰脲类降糖药•用电子等排体取代磺酰胺脲结构，促成非磺酰脲类的类似药物发现。•与磺酰脲类药物的作用机理相似。•与磺酰脲类有不同之处：药物在胰腺β细胞的结合位点和亲和力不同。RSNHNHR1OOO22瑞格列奈（Repaglinide）NNHOCOOHOCH3H3CCH32-乙氧基-4-[2-[[(1S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸RSNHNHR1OOO23瑞格列奈理化性质：•为白色、无臭、粉末状晶体。mp.126-128℃（乙醇/水(2:1)）[α]D20+6.97°(c=0.975inmethanol)。•本品含一个手性碳原子，S（+）构型异构体的活性是R（-）构型的100倍，临床上使用S（+）构型体。24瑞格列奈体内代谢：•餐时血糖调节剂，餐前15分钟服用，经胃肠道迅速吸收。起效快、血浆半衰期短，起效时间30分钟，可持续时间不到4小时，因而发生的低血糖几率低。•本品代谢在肝脏，通过细胞色素P450氧化，代谢物无活性，主要通过肾脏排泄。25瑞格列奈化学合成：ClCHONCHONH3CCH3ONH3CCH3OHHNDMF,K2CO3(CH3)2CHCH2MgBrNa2Cr2O7H2SO4NH3CCH3NCH3NH3CCH3NHCH3NH3CCH3NH2H3CNH2H2Raney-NiPa/C,H2NNHOCOOHOCH3H3CCH3NNHOOCH3H3CCH3OCH3OHOOOCH3OCH3O26三、胰岛素增敏剂(InsulinEnhancers)•胰岛素增敏剂双胍类噻唑烷二酮类按化学结构分类：271.双胍类盐酸二甲双胍(metforminhydrochloride)H3CNNHNH2NHNHH3CHCl1,1-二甲双胍盐酸盐N,N-dimethylimidodicarbonimidicdiamidehydrochlorideH2NNH2NH胍28盐酸二甲双胍理化性质：•白色结晶或结晶性粉末；无臭。•易溶于水；溶于甲醇；微溶于乙醇；不溶于丙酮、乙醚和氯仿。•mp.220～225℃。•二甲双胍具有高于一般脂肪胺的强碱性，其pKa值为12.4。其盐酸盐的1%水溶液的pH为6.68，呈近中性。29盐酸二甲双胍体内代谢：•吸收快，半衰期短(1.5～2.8h)，几乎全以原形由尿排出，因此肾功能损害者禁用，老年人慎用。•盐酸二甲双胍的降糖作用弱于苯乙双胍，但其副作用小，罕有乳酸酸中毒，也不引起低血糖。•仅约20%的人有轻度胃肠反应，使用安全。30盐酸二甲双胍作用机制与临床用途：•增加葡萄糖的无氧酵解和利用；•改善外周组织胰岛素与其受体的结合和受体后作用，改善胰岛素抵抗。•抗高血糖药，对正常人无降糖作用；•盐酸二甲双胍还具有降低血脂、血压，控制体重的作用，成为肥胖伴胰岛素抵抗的II型糖尿病患者的首选药。31盐酸二甲双胍化学合成：由氯化二甲基铵和双氰胺在130～150℃加热0.5～2小时缩合来制备：反应中生成的二甲双胍可能经历分子内重排，分解产生二甲基胍和氰胺。H2NNNNH2(H3C)2NHNH(CH3)2NH3NCNNH2(H3C)2HNNH2NHNCNH2H3CNNHNH2NHNHH3CHClNHNH2NHNHNHCl322.噻唑烷二酮类降糖药•是胰岛素增敏剂的主要类型；•药物结构上均具有噻唑烷二酮的部分;•作用靶点为细胞核的过氧化物酶体-增殖体活化受体γ(PPARγ)。•药物可使胰岛素对受体靶组织的敏感性增加，减少肝糖的产生。增强外周组织对葡萄糖的摄取。33马来酸罗格列酮（Rosiglitazonemaleate）ONHSOONNCH3HHCOOHCOOH5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮马来酸盐5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino)ethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedionemaleate•理化性质：为白色或类白色粉末，可溶于乙醇和pH2.3的水性缓冲液，在生理pH范围内溶解性随pH升高而降低。•mp.122～123℃。pKa6.1～6.8。34体内代谢：•罗格列