沙利度胺的临床应用

沙利度胺的临床应用简阳市人民医院肿瘤科陈炀备注：部分内容来源于网络，版权归原作者所有，若有不妥之处请联系处理。发展历程1953年1957年1961年1965年1994年2006年沙利度胺在瑞士Ciba药厂首次合成沙利度胺在欧洲首次上市，主要用于预防妊娠性呕吐发现沙利度胺与新生儿畸形有关，被禁用，反应停事件发现沙利度胺减轻麻风性皮肤结节红斑美国FDA批准用于治疗麻风病皮肤损害美国FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤沙利度胺：莎士比亚式的传奇历程1近800项有关沙利度胺的临床试验正在进行中，涉及150多种疾病发现沙利度胺有抑制肿瘤坏死因子（TNF-α）作用——抗炎作用发现沙利度胺有抗血管新生（VEGF）作用——抗肿瘤作用1991年1998年1.A.Keithstewart.Science17january2014沙利度胺分子结构沙利度胺：里程碑式的手性药物•是一种非巴比妥类镇静药物和免疫调节剂1•分子式是C13H10N2O4•在生理PH条件下有两种旋光异构体−S异构体具有致畸作用−R异构体有有镇静作用•两种异构体能互相转换3Dimageofthalidomide1.《中国药典》（2010版）药代动力学沙利度胺：吸收快，消除慢，毒性低研究表明：8名健康成年男性，给予单次剂量200mg沙利度胺，其[1]−吸收半衰期为1.7±1.05h，消除半衰期为8.7±4.11h；−血浆浓度达峰时间为4.39±1.27h，峰值为1.15±0.2mg/L，血药浓度-时间曲线符合一级动力学的一室模型；−几乎不溶于水和油脂，具有极低的急形毒性；−口服后无明显的肝脏代谢，主要的消除途径是非酶水解作用，在分解过程中酶代谢与肾排泄物参与很少，因此药物相互作用的危险性并不大;−其药物分布及代谢的个体差异甚微[2]。1.Chen,T.L.,etal.DrugMetabDispos,1989.17(4):p.402-5.2.《中国药典》（2010版）药代动力学：BBB沙利度胺可穿过血脑屏障1.GiseleColleonietal.EurJHaematol2003:70:198–1992.YutakaHattorietal.EurJHaematol2006:76:358–3593.StaceyBergetal.CancerChemotherPharmacol2012April;69(4):943–947.BBB：blood-brainbarrierCSFpenetration2012，Basic【3】：T:42%vsL:11%2006，LMM【2】：30%~60%2003，LMM【1】：Clinicaleffectfirst药理作用1.KeithStewart.(2014)Howthalidomideworksagainstcancer.Science,343(6168):256-257.2.FRANKME,MACPHERSONGR,FIGGWD.Thalidomide[J].Lancet,2004,363（9423）：1802-18117.免疫调节6.抗纤维化5.抗肿瘤4.抗血管新生3.抗炎2.镇静1.止吐7.……6.降解IKZF1/35.抑制bFGF4.抑制VEGF3.抑制TNF-αIL-1βIL-62.中枢抑制1.抗5-HT3thalidomide1,2沙利度胺：镇静-抗炎-免疫调节inhibit2004JCO：沙利度胺的作用机制IL-2↑Γ-IFN↑释放细胞毒介质NK细胞3、抗肿瘤作用2、抗血管新生1、抗炎作用血管沙利度胺12123激活诱导肿瘤细胞凋亡沙利度胺单核细胞CD8细胞基质细胞123453PaulRichardsonetal.JournalofClinicalOncology,Vol22,No16(August15),2004:pp3212-3214.临床应用•各类炎性疾病•肿瘤科的应用适应症Indication适应症批准情况超适应症依据FDA1MHRA2TGA1EMA1CFDA药典3诊疗指南专家共识皮肤科麻风结节性红斑ErythemaNodosumleprosum(ENL)Yes(1998)YesYes(2009)NoYes《中国药典》2010版《诊疗指南》2004版光敏性皮肤病多形性日光疹,日光性痒疹LightSensitiveDermatosesNoNoNoNoNo《中国药典》2010版结节性痒疹PrurigoNodularis(PN)NoNoNoNoNo《中国药典》2010版坏疽性脓皮症PyodermaGangrenosum(PG)Nooff-labelNoNoNo《中国药典》2010版风湿科强直性脊柱炎AnkylosingSpondylitis(AS)NoNoNoNoNo《中国药典》2010版《诊疗指南》2010版系统性红斑狼疮SystemicLupusErythematosus(SLE)Nooff-labelNoNoNo《中国药典》2010版《诊疗指南》2011版白塞病Behçet’sDisease(BD)Nooff-labelNoNoNo《中国药典》2010版《诊疗指南》2011版特发性肺间质纤维化Idiopathicpulmonaryfibrosis(IPF)NoNoNoNoNo《欧美日拉》2015版《专家共识》2016版类风湿关节炎Rheumatoidarthritis(RA)NoNoNoNoNo《中国药典》2010版硬皮病SclerodermaNoNoNoNoNo《中国药典》2010版成人斯蒂尔病Adultonsetstill’sdisease(AOST)NoNoNoNoNo《中国药典》2010版适应症&指南1.；2.©1996-2013,OxfordHealthPlans,LLC；3.《中国药典》2010版适应症&指南适应症Indication适应症批准情况超适应症依据FDA1MHRA2TGA1EMA1CFDA药典3诊疗指南专家共识血液科移植物抗宿主病Graftversushostdisease(GVHD)Orphan-onlyoff-labelNoNoNo《中国药典》2010版造血干细胞移植HematopoieticStemCellTransplantation(HSCT)Orphan-onlyNoNoNoNo多发性骨髓瘤Multiplemyeloma(MM)Yes(2006)Yes(2008)Yes(2009)Yes(2008)No《中国药典》2010版《NCCN指南》2016版骨髓异常增生综合症Myelodysplasticsyndrome(MDS)Orphan-onlyoff-labelNoNoNo《专家共识》2014版骨髓纤维化primarymyelofibrosis(PMF)NoNoNoNoNo《专家共识》2015版白血病LeukocythemiaNoNoNoNoNo《中国药典》2010版《中国指南》2015版华氏巨球蛋白血症/浆细胞淋巴瘤Waldenström’sMacroglobulinemia/LymphoplasmacyticLymphomaNooff-labelNoNoNo《NCCN指南》2016版套细胞淋巴瘤MantleCellLymphoma(MCL)Nooff-labelNoNoNo《NCCN指南》2010版浆细胞瘤PlasmacytomaNooff-labelNoNoNo外周T细胞淋巴瘤PeripheralT-celllymphoma(PTCL)NoNoNoNoNo《PTCL共识》2016版NKT细胞淋巴瘤NK/Tcelllymphama(NKT)NoNoNoNoNo《NKT共识》2015版系统性轻链淀粉样病变SystemicLightChainAmyloidosis(SLCA)Nooff-labelNoNoNo《NCCN指南》2013版FDA：食品药品监督管理局（美国）；MHRA：药品和健康产品管理局（英国）；TGA：治疗商品管理局（澳大利亚）；EMA：欧洲药品管理局；CFDA：中国食品药品监督管理局；Yes：正式批准；Orphan-only：孤儿药批准；Off-label：超适应症，参与保险计划；1.；2.©1996-2013,OxfordHealthPlans,LLC；3.《中国药典》2010版适应症Indication适应症批准情况超适应症依据FDA1MHRA2TGA1EMA1CFDA药典3诊疗指南专家共识肿瘤科原发性脑肿瘤PrimarybrainmalignancyOrphan-onlyoff-labelNoNoNo《欧洲指南》2014版《中国指南》2015版艾滋病相关消耗综合征/恶液质HIV-associatedwastingsyndromeOrphan-onlyoff-labelNoNoNo《专家共识》2012版卡波西肉瘤Kaposi'ssarcoma(KS)Orphan-onlyoff-labelNoNoNo口腔科糜烂性扁平苔藓ErosivelichenPlanus(ELP)Nooff-labelNoNoNo《中国药典》2010版复发性阿弗他溃疡Recurrentaphthousulcers(RAU)Orphan-onlyoff-labelNoNoNo《中国药典》2010版《中国指南》2012版坏死性黏膜腺周围炎NecroticmucousglandsNoNoNoNoNo《中国药典》2010版肉芽肿性唇炎GranulomatouscheilitisNoNoNoNoNo《中国药典》2010版消化科克罗恩病Crohn'sdisease(CD)Orphan-onlyoff-labelNoNoNo《中国药典》2010版《ECCO/ESPGHAN指南》2014版《专家共识》2012版胃肠道血管畸形Gastrointestinalvascularmalformation(GIVM)NoNoNoNoNo《ACG指南》2015版《HHT国际指南》2009版其它分枝杆菌感染MycobacterialinfectionOrphan-onlyNoNoNoNo适应症&指南1.；2.©1996-2013,OxfordHealthPlans,LLC；3.《中国药典》2010版《中国药典》2010版沙利度胺【药典（二）；医保（乙）】第十三章解热镇痛抗炎与抗风湿药以及抗痛风药——P1013【适应症】为一种镇静剂，对于各型麻风反应如发热、结节红斑、神经痛、关节痛、淋巴结肿大等，有一定疗效，对结核样的麻风反应疗效稍差。对麻风本病无治疗作用，可与抗麻风药同用以减少反应。近年来国内外尝试用沙利度胺治疗移植物抗宿主病、克罗恩病、难治性多发性骨髓瘤、白血病、强直性脊柱炎、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、白塞病、硬皮病及成人斯蒂尔病等，并取得了较好的临床疗效。第二十五章皮肤科用药——P1366【适应症】内服适于各型麻风反应如发热、结节红斑、淋巴结肿大、关节肿痛等，光敏性皮肤病如多形性日光疹，日光性痒疹。也可用于结节性痒疹、盘状红斑狼疮、白塞病、泛发扁平苔癣、坏疽性脓皮病等的治疗。文献报告本药还可用于移植物抗宿主病、克罗恩病、多发性难治性骨髓瘤、白血病、强直性脊柱炎、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮及成人斯蒂尔病等的治疗。第二十八章口腔科用药——P1450【适应症】用于坏死性黏膜腺周围炎、盘状红斑狼疮、扁平苔癣、白塞病、肉芽肿性唇炎等。适应症范围：China肿瘤科的临床应用•抗肿瘤治疗•对症治疗•营养支持治疗沙利度胺：抗VEGF抗肿瘤血管新生沙利度胺抗VEGF作用机制：沙利度胺可以嵌入肿瘤细胞控制VEGF转录的上游启动子（GCrichpromoter）中，从而抑制VEGFmRNA的转录，进而减少VEGF的表达。CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2012,12