冻干粉制作工艺及其设备

冻干粉制作工艺及其设备冻干工艺的选择•理想的冻干针剂外观应是饱满、洁白、细腻、疏松多孔的固体。1辅料的选择•药液中，除了药物本身以外，往往加入一定量的赋形剂、稳定剂等辅料，如甘露醇、白蛋白、右旋糖配、磷酸盐等，以改善产品的外观和稳定性。1.1对过冷度的影响:•在冷冻阶段，药液在冰晶析出以前要承受一定程度的过冷状态(约低于冰点5~10摄氏度。•如果辅料选取不当，得不到持续的过冷状态.将导致由于冻结速度太慢而在冻品的表面形成一玻璃化的非晶形结构，整个冻品的结构不再均一。1.2对崩解温度的影响:•在升华阶段，温度升高到一定数值，药液中的结晶将会降低刚度，变得有粘性并引起崩解，封闭了冰晶向上升华的微孔，妨碍并阻止了升华的进行。•由于升华速率减慢，补偿由于升华而引起冷却的热量过剩，产品开始解冻，出现泥状物。2冻结速度•一般来说，冻结速度的快慢对冻品和产品有一定的影响，相对比较而言，冻结速•度快，则晶核多，晶型小，冻品结构均一，升华速度快，产品的外观细腻，易于保持原有的结构，且复水性好;•冻结速度慢，则晶核少，晶型大，冻品结构的均一性差，升华速度快，冻干后产品的外观较粗糙，表面常有一层薄膜或硬壳，同时，由于机械效应和溶质效应，药物原有结构易受破坏，而且复水性差。3升华干澡阶段的品沮•一个理想的升华于燥阶段的品温的确定应能保证传递到制品的热能与升华所耗热能相平衡。如果传递到制品上的热量太多，则过多的吸热将导致制品温度明显升高，引起制品融化，在真空条件下沸腾，或发生崩解，使产品在外观上起泡或成泥状。同时，过量的热被制品吸收，还可使制品与容器内壁分离，造成介于制品容器间的水燕汽积累，使向制品的热传递严重受阻，从而形成冷冻核。冷冻核溶化后将在制品中产生一个潮湿的区域，影响产品的水份含量。如果传递的热量太少，则使冰块的表面温度下降而降低升华速度。4二次干燥阶段的品温•二次干燥阶段是指当冰晶体全部升华后，制品的温度逐渐增加，将制品块状物表•面残余的吸附水除去的过程。如果该阶段品温过高，持续时间过长，虽可降低产品的•水份含量，但往往会造成产品的严重分解或变色。5、真空度•真空度高，可以促进升华的进行。•由于药物本身性质的多样性，目前还没有一个成熟的理论和公式来指导生产，尚需在实践中摸索一套合适的冻干曲线来保证产品的质量。冻干粉针剂生产设备验证第一节验证方案的准备•冻干生产的前验证应包括公用工程确认与制造环境确认、冻干机械设备的设计确认（DC）、安装确认（IQ）及运行条件确认（OQ）、生产工艺及产品验证（PQ）。详细的验证方案还包括各个验证试验的操作方法。•一个完整的冻干粉针剂生产过程包括许多其他类型的注射剂生产通用的工艺过程，例如配制、过滤、灌装、清洗、灭菌、包装等，•冻干工艺的验证文件中应有设备安装、设备工作原理、操作和控制系统原理、控制精度以及对其辅助系统的详细说明。第二节冻干有关技术文件的确认要求一、冻干机械系统•一套完整的冻干系统由干燥箱、真空冷凝器、热交换系统、制冷系统、真空系统和仪表自控系统6大部分装置组成。•这6大部分中的设备和仪器仪表的详细的技术文件、零部件、总装配图纸、安装技术文件和设备生产厂推荐的系统调试方法、操作说明书等，对于验证方案的制定和实施具有极其重要的参考意义，二、测量仪器的校验和维修•冻干工艺过程中温度、压力参数在不断的变化，冻干的全过程需要对这些工艺参数进行有效的监控。三、公用系统•冻干工艺相关的其他辅助系统，如氮气、冷却水、制药用水系统、压缩空气、纯蒸•汽及工业蒸汽等第三节冻干机械设备的确认•根据ISO13408—3冻干机设计的有关要求，前验证的设计确认中，应包括以下内容：•1、冻干机的设计应该有利于干燥箱和真空冷凝器的清洁和灭菌（符合用户指定的清洁和灭菌程序）。•2、冻干机装载、卸载的门，已最终灭菌内包材料暴露处，灌封作业处在百级以上的高洁净控制区域。•3、冻干作业百级以上的高洁净控制区域内环境监测及其他中间控制均不得对产品造成污染。•4、冻干机的设计和安装应能防止由于机械泄漏或暴露所致的微生物污染。•5、设备的内外表面均应光滑，门或其他附加物（如门栓等）的数目应尽可能减少，应对附加物的数目、位置和表面光洁度严格控制。•6、设备的空气过滤系统应能对进入箱体的空气进行除菌，空气过滤器的放置位置也应方便进行过滤器的完整性测试实验。•7、冻干机的搁板及其升降系统的设计应能防止冷凝物在其间残留，要求搁板平整光滑，有较低的表面粗糙度。一、冷冻机冷却性能确认•1、冻干机制冷方式的设计确认•（1）冻干工艺制冷的问题•（2）冻干机常用的制冷形式2、空载运转冷却能力的确认•（1）干燥箱内导热搁板建议标准：•导热媒体的温度从10℃降至-40℃所用时间不得超过70min。•导热媒体的温度从10℃降至-50℃所用时间不得超过90min，即平均降温速度应该1.5℃/min。•（2）真空冷凝器能够达到的温度建议标准：真空冷凝器温度应能够低于-70℃。3、水负荷运转状态冷却能力确认•（1）干燥箱搁板降温速度导热媒体的温度从10℃降至-35℃所用时间不得超过100min。导热媒体的温度从10℃降至-45℃所用时间不得超过120min。•（2）真空冷凝器温度能达到低于-55℃的水平，配方中有机溶媒较多的制品，冻干机所用的真空冷凝器应能达到低于-65℃的水平。4、真空冷凝器的控温精度确认•5、真空冷凝器最大捕集水能力的确认二、控制冷冻机的控温能力的确认•1、加热性能确认•（1）空载运转状态下导热媒体升温速度的确认•（2）模拟满载运转状态下导热媒体升温速度2、导热媒体温度的控制精度•建议标准：•在导热媒体升温过程中，若按指定的控制速率升温，其温度控制精度应在±1.0℃的范围内波动。三、真空系统性能确认•1、真空计及其校准•2、真空泵抽气速率的确认•3、真空系统性能•4、真空系统泄漏率确认试验•5、控制系统压力能力的确认四、自控系统模拟试验•20世纪70年代以后，由于电子工业及仪表工业的迅速发展，冻干系统往往配置有监控装置和多点式全程记录仪，有的还配有单板机或可编程序控制器乃至微型计算机，以实现冻干工艺过程智能化控制，从而大大地提高了冻干工艺过程参数的精确控制，优化缩短了冻干时间，提高了制品的质量。•先进的智能化控制系统的引入，为人们提供了这样的可能性，即根据所需工艺参数的范围来设计和优化冻干的运行曲线或编制计算机控制程序。