多囊卵巢综合征的最新治疗进展

多囊卵巢综合征的治疗新进展山东大学齐鲁医院妇科内分泌许燕雪07-4-19PCOS多囊卵巢综合征(polycysticovarysyndrom，PCOS)是育龄妇女最常见的内分泌紊乱性疾病PCOS诊治规范中华医学会妇产科学分会内分泌学组于2006年11月18日在重庆召开了妇科内分泌学专家扩大会议，会议经过热烈的讨论初步制定了目前中国的PCOS诊断、治疗专家共识PCOS的诊治规范背景多囊卵巢综合征临床表现异质性，不但严重影响患者的生殖功能，而且雌激素依赖性肿瘤如子宫内膜癌和乳腺癌发病率增加，相关的代谢失调包括高雄激素血症、胰岛素抵抗、糖代谢异常、脂代谢异常、心血管疾病危险也增加。PCOS的诊治规范背景PCOS至今病因尚不明确，诊断标准不统一，治疗药物的使用方案混乱，对远期并发症也缺乏合理的防治措施PCOS的发病机理以性腺轴失调为主(无排卵)全身性神经-内分泌-代谢网络失调异质性综合征不明相关因素基因,环境,生活方式,情绪等PCOS的近期困扰临床症状无排卵,稀排卵-月经失调-不孕高雄:痤疮,多毛肥胖，高胰岛素血症PCOS的远期影响II型糖尿病高血脂症,高血压冠心病,心肌梗死妊娠期糖尿病,妊高症一些恶性病变,如子宫内膜癌等PCOS的诊断标准(鹿特丹会议2003)除外其他因素,如肾上腺皮质增生,分泌雄激素的肿瘤,柯氏综合症等1.稀发排卵和/或无排卵2.高雄激素血症的生化指标/或临床表现3.多囊卵巢PCOS诊断的目的除外其他疾病是否无排卵是否高雄是否伴胰岛素抵抗诊断的目的轻易给患者带帽子(PCOS)-不影响临床决策及观察-以免增加患者的压力与误解-患者的压力与误解可能影响疗效诊断标准尚有争论PCOS诊断的目的除外其他疾病是否无排卵是否高雄是否伴胰岛素抵抗制定治疗方案PCOS的治疗治疗目的:病理环节/患者需求治疗近期困扰调月经抗高雄治不育调代谢(胖,高胰岛素)预防远期疾病II型糖尿病CHD子宫内膜癌PCOS的治疗治疗目的:病理环节/患者需求治疗近期困扰调月经抗高雄治不育调代谢(胖,高胰岛素)孕激素OCPCOS的治疗调月经(根据患者意愿选择方案)患者意愿治疗方案调月经定期孕激素调月经+抗高雄OC(达英-35)调月经+避孕OC(达英-35)调月经+生育促排卵(CC)预防远期疾病:子宫内膜癌PCOS的治疗治疗近期困扰调月经抗高雄治不育调代谢(胖,高胰岛素)女性雄激素的生理女性循环中雄激素种类睾酮雄烯二酮脱氢表雄酮硫酸脱氢表雄酮20％60％20％20％40％50％90％雄烯二酮脱氢表雄酮硫酸脱氢表雄酮T△4ADHEADHEAS女性雄激素生理10%30%-James(1993)Yu(1997)肾上腺皮质卵巢睾酮60%女性雄激素的生理睾酮雄烯二酮脱氢表雄酮硫酸脱氢表雄酮睾酮的活性最强-仅游离睾酮具生物活性-循环中的睾酮85%与SHBG结合-15%与白蛋白结合-游离睾酮占1-2%女性雄激素的生理在靶器官与雄激素受体结合的是:双氢睾酮睾酮需转换为睾酮睾酮→→→→→双氢睾酮↑5ɑ-还原酶女性雄激素代谢的三个步骤Beylot(1998)合成血浆转运外周代谢（皮脂靶器官）女性体内雄激素活性决定因素总睾酮SHBG游离睾酮双氢睾酮靶器官敏感(卵巢,肾上腺分泌)(与睾酮结合)(活性高)(5ɑ-还原酶是睾酮转换)(雄激素受体)女性雄激素症的病理生理总睾酮↑SHBG↓游离睾酮↑双氢睾酮↑靶器官敏感↑(卵巢,肾上腺分泌)(与睾酮结合)(活性高)(5ɑ-还原酶是睾酮转换)(雄激素受体)治疗女性雄激素症的途径减少雄激素的产生(肾上腺和/或卵巢的分泌)减少雄激素的外周转化(减肥)增加SHBG的浓度(刺激合成)阻断靶器官的雄激素受体治疗女性高雄激素症途径高雄治疗总睾酮T游离睾酮FT（SBGP）（SBGP）双氢睾酮5-还原酶靶器官敏感受体PCOS的治疗治疗近期困扰调月经抗高雄治不育调代谢(胖,高胰岛素)OC(达英-35)GNRH-a地塞米松安体疏通治疗高雄:临床常用方案选择卵巢来源的雄激素过多肾上腺来源的雄激素过多靶器官敏感性增加OC√--GnRH-a√--地塞米松-√-安体疏通--√治疗高雄:临床常用方案选择卵巢来源的雄激素过多肾上腺来源的雄激素过多靶器官敏感性增加达英-35√√√OC√--GnRH-a√--地塞米松-√-安体疏通--√HOOHCCHEthinylestradiol.EE乙炔雌二醇0.035mg+OCLCH2CH3CH3C=OCH3O-C-CH3OCyproteroneacetate醋酸环丙孕酮CPA（2mg）CH3达英－35的成分及化学结构CPA抗雄激素的作用机理抑制垂体LH,FSH分泌,从而抑制卵巢来源的雄激素抑制P450c17/17-20裂解酶活性，减少雄激素合成增加IGF-1结合蛋白,降低游离IGF-1的水平在靶器官与雄激素竞争性抢占受体，阻断外周雄激素的作用总睾酮游离睾酮双氢睾酮靶器官SBGP5-还原酶受体对抗雄激素的作用机制CPA抗雄激素的作用机理抑制垂体LH,FSH分泌,从而抑制卵巢来源的雄激抑制P450c17/17-20裂解酶活性，减少雄激素合成增加IGF-1结合蛋白,降低游离IGF-1的水平在靶器官与雄激素竞争性抢占受体，阻断外周雄激素的作用CPA与睾酮衍生物的比较药理作用CPA19-去甲睾酮衍生物孕激素活性++雄激素活性-+抗雄激素活性+-抗促性腺活性++名称炔雌醇含量孕激素种类及含量孕激素类别妈富隆30微克去氧孕烯150微克19去甲睾酮类敏定偶30微克孕二烯酮75微克19去甲睾酮类达英－3535微克醋酸环丙孕酮2毫克17羟孕酮类达英－35的孕激素成分与其他进口产品所含孕激素的类别不同国内常用的进口避孕药-20020406080100醋酸环丙孕酮地诺孕酮屈螺酮醋氯地孕酮去氧孕烯孕二烯酮Muhn(1995)StölzerW(1985)抗雄活性比较(Hershberger测试)CPA与其他孕激素抗雄激素活性的比较CPA抗雄激素的作用机理抑制垂体LH,FSH分泌,从而抑制卵巢来源的雄激抑制P450c17/17-20裂解酶活性，减少雄激素合成增加IGF-1结合蛋白,降低游离IGF-1的水平在靶器官与雄激素竞争性抢占受体，阻断外周雄激素的作用对IGF-I的作用治疗12个周期后IGF-I显著降低：60周期42%↓治疗12个周期后IGFBP-1显著升高：60周期199%↑-FalsettiL.HumanReproduction2001;16(1):36-42PCOS患者:治疗后生殖激素的改善(1)024681012LHFSHLH/FSHT治疗前3个周期12个周期CollandandElstein(40)PCOS患者:治疗后卵巢形态的改善01020304050607080卵巢体积卵泡数7的妇女%治疗前3个周期6个周期12个周期治疗后CollandandElstein(40)PCOS患者:治疗后生殖激素的改善(1)020406080100120140160180雄烯二酮DHEASSHBG治疗前3个周期12个周期CollandandElstein(40)PCOS患者:治疗后生殖激素的改善(2)05101520253035LHFSHLH/FSHT治疗前6个周期12个周期24个周期L.Falsetti,G.A.Casrotti,A.GastaldiPCOS患者:治疗后生殖激素的改善(2)050100150200250E1E2DHEA-SSHBG治疗前6个周期12个周期24个周期L.Falsetti,G.A.Casrotti,A.GastaldiPCOS患者:治疗后卵巢形态的改善01020304050607080卵巢体积卵泡数7的妇女%治疗前3个周期6个周期12个周期治疗后CollandandElstein(40)CPA抗雄激素的作用机理抑制垂体LH,FSH分泌,从而抑制卵巢来源的雄激抑制P450c17/17-20裂解酶活性，减少雄激素合成增加IGF-1结合蛋白,降低游离IGF-1的水平在靶器官与雄激素竞争性抢占受体，阻断外周雄激素的作用外周作用：CPA与雄激素抢占受体达英-35对痤疮的作用症状第3周期第6周期第12周期第36周期脸部痤疮37.8%72.3%90.6%100%胸部痤疮34.5%72.8%88.1%100%背部痤疮38.5%72.3%89.6%98.4%Aydinlik(1990)n=1,161恢复正常者的比例达英-35对皮脂溢的作用症状第3周期第6周期第12周期第36周期油腻皮肤42.8%73.4%87.4%100%油腻头发40.6%68.6%83.8%100%头屑36.7%55.1%78.7%95.9%Aydinlik(1990)n=1,161恢复正常者的比例达英-35对多毛症的疗效2015105006121824303642(月)平均多毛症状评分平均改变（治疗前与疗程后）-Prelevic(1993)Ferriman评分达英-35的多环节抗高雄作用总睾酮↑SHBG↓游离睾酮↑靶器官敏感↑(卵巢,肾上腺分泌)↓(与睾酮结合)↑达(活性高)↓←英(雄激素受体)↓35治疗高雄:临床常用方案选择卵巢来源的雄激素过多肾上腺来源的雄激素过多靶器官敏感性增加达英-35√√√其他OC√--GnRH-a√--地塞米松-√-安体疏通--√达英-35在PCOS中的临床应用垂体LH卵巢IGF-1雄烯二酮睾酮达英-35的多环节作用达英-35肾上腺脱氢表雄酮雄烯二酮子宫内膜雄激素靶器官（皮肤）EE/CPA肝脏IGF-1结合蛋白SHBG＋EECPACPAEE/CPACPA达英-35对PCOS的治疗作用改善高雄激素体征提供规律月经周期，阻止子宫内膜增生与促排卵药物合用，辅助生育与胰岛素增敏剂合用，对肥胖伴有高胰岛素血症的患者进行治疗治疗前第12周期第36周期m(sd)m(sd)m(sd)总胆固醇177.8±9.3186.4±1.5185.3±8.5LDL胆固醇102.3±3.698.4±1.697.5±HD胆固醇51.2±.261.2±.9*61.7±.1*HDL2胆固醇22.4±.325.7±.6*26.6±.8*HDL3胆固醇38.4±.741.6±.8*42.7±.6**与治疗前比较，p0.05达英-35长期应用对脂代谢的影响LeopoldoFalsettiandEddapasinettin=72治疗前第12周期第36周期m(sd)m(sd)m(sd)载脂蛋白A1142.7±5.4191.7±3.9*189.2±4.6*载脂蛋白A232.4±.143.8±.2*54.3±.1*载脂蛋白B86.8±3.796.8±3.2*99.4±5.2*葡萄糖84.3±85.6±.284.9±.8胰岛素10.8+3.710.3±.410.4±.7*与治疗前比较，p0.05达英-35长期应用对脂代谢的影响LeopoldoFalsettiandEddapasinettin=72Aydinlik(1990)Aydinlik(1986)05101520253035404550123122436点滴出血突破性出血点滴＋突破达英-35与月经周期控制n=1,161出色的月经周期控制,突破性出血发生率低治疗前9%的月经间期出血发生率,在使用9个周期后下降为0.7%(n=218)周期占使用者%2.41.44.23.20510点滴出血突破性出血占周期数%(观察期为9个月)达英－35去氧孕烯150g+炔雌醇30gErkkola(1990)周期控制优于去氧孕烯150µg/炔雌醇30µgn=162PCOS的治疗治疗近期困扰调月经抗高雄治不育调代谢(胖,高胰岛素)OC达英-35GnRH-a地塞米松安体疏通PCOS的治疗治疗近期困扰调月经抗高雄治不育调代谢(胖,高胰岛素)PCOS能否生育?PCOS能否生育?谁说不能!-PCOS常常不能生育(排卵障碍)-PCOS≠不能生育促排卵治疗:正确,适当PCO