吸入一氧化氮在新生儿中的应用

吸入一氧化氮在新生儿中的应用孙波复旦大学附属儿科医院RobertLindwallKarolinskaInstitute2006-09一氧化氮-历史回顾1980-1988：NO是血管内皮生成的舒张血管张力的内源性调节因子1991：实验和临床研究论文发表1992：iNO治疗新生儿肺动脉高压1992：Science:年度分子Moleculeoftheyear1997:完成新生儿临床多中心试验1998：诺贝尔医学生理学奖1999：美国FDA批准上市2001：欧盟EMEA批准上市内源性一氧化氮的作用调节血管张力ConstitutiveeNOS原生参与炎症反应InducibleiNOS诱生神经递质传递NeuronalnNOS宿主防御功能Macrophage舒张支气管平滑肌?抑制血栓形成PlateletaggregationNitricoxidesynthase(NOS)精氨酸NO+胍氨酸生理性NO自吸入鼻窦、副鼻窦(主要)气道肺泡一氧化氮Nitricoxide,NO无色，无味，高脂溶性，自由基1ppm=1/1,000,000体积(10-6)1ppb=1/1,000ppm(10-9)出生后呼出气NO4~5ppm成人呼出气NO20ppbCO2NO外源性NO内源性鸟苷酸环化酶cGMP↑(↓)---PDE抑制剂蛋白激酶Ca2+↓平滑肌松弛肺血管舒张iNO的肺内作用机制IchinoseF,etal.Circulation2004;109:3106-3111动脉导管及卵圆孔水平右向左分流肺血管结构异常心功能异常低氧血症，高碳酸血症，酸中毒肺脏肺容量肺顺应性肺内分流肺血管阻力体循环阻力iNO气体铝合金钢瓶8升高纯氮气稀释NO原料气(5%)[NO]=1000±50ppm(0.1%)[NO2]≤10ppm压力=10mPa(100大气压)A.治疗用NO接入部位；B.NO浓度检测采样部位iNO接入简易示意图接钢瓶端的快速接口NO监测面板临床条件呼吸机具有NO气体混合器与浓度检测装置（Siemens300A型呼吸机）在供气管道适合的接口处有质量流量控制器控制NO气体流速和NO浓度检测仪检测吸入NO浓度（可与任何型号的呼吸机配用）NO供气装置—上海诺芬生物技术有限公司1.1000±50ppm的NO2.NO接入供气通路处3.质量流量控制仪4.检测吸入NO浓度处5.NOxBOX监测仪新生儿iNO适应征新生儿低氧性呼吸衰竭FiO280％，PaO250mmHg，SpO285％常规通气治疗2小时以上,OI15新生儿持续肺动脉高压:多普勒彩超及临床检查指标体重小于1000g早产儿慎用复杂先天性心脏病合并肺动脉高压急性呼吸窘迫综合征(ARDS/ALI)通气-灌流失调高铁血红蛋白还原酶缺乏气胸、肺出血等导致的呼吸衰竭肺出血有出血性疾病或出血倾向伴有严重贫血严重左心衰iNO临床禁忌征iNO技术及疗效要点低氧血症：FiO20.6,SpO280%肺动脉高压：彩超，导管起始浓度：10~20ppm，1~4h维持浓度：5~10ppm，6h~7d长期维持：2~5ppm，7d疗效：FiO2下降0.3，SpO285%，PaO250mmHg，PAP/SAP0.7iNO使用步骤•连接NO通路、监测NO浓度•调节iNO的浓度，开始为8~15ppm，维持为3~5ppm；应用时间不超过96h•病情需要可上调iNO到15~20ppm短时间应用•根据病情可重复应用iNO•NO的停用，应在确认临床好转后，在3~5ppm时停用，如果停用后小儿出现SpO2下降10％，可以提高氧浓度0.1~0.2补偿NO剂量估算1.浓度钢瓶浓度:1,000ppm治疗浓度：20ppm,稀释50倍呼吸机分钟通气量：1L/min(3-4kg)NO流量：20mL/min,达到稀释50倍目的NO流量(mL/min)=欲使用NO浓度×呼吸机每分钟通气量/（气源NO浓度-欲使用NO浓度）NO剂量估算2.时间(浓度x时间h=累积暴露量)20ppm:4h,必须检测MetHb10ppm:24h，检测MetHb5ppm:48h1-3ppm:长期维持改变呼吸机通气量检测、调节NO浓度吸入NO的体内不良反应与O2反应-生成[NO2]œ[NO]2·[O2]-生成亚硝酸根[NO2-/NO3-]与过氧化物反应-生成硝基阴离子peroxynitrate与金属离子反应-生成高铁血红蛋白等Methemoglobin与亲核基团反应-生成亚硝基硫醇、亚硝胺正常情况下应用吸入NO可以避免多种不良反应NO安全性监测NO=2~20±1ppm(最高80ppm)NO2≤3ppmMetHb3%血浆、尿亚硝酸根血小板计数，血小板凝聚能力出凝血时间血亚硝酸根05010015020025030035040045050003612243648时间(h)NO2-/NO3-(umol/L)CNO012345678903612243648时间(h)MetHb/Hb(%)CNO血高铁血红蛋白iNO对不同胎龄PPHN的影响≥34周新生儿-显著改善氧合，提高生存率-不增加神经系统后遗症发生率34周早产儿-显著改善氧合-病死率、CLD、IVH发生率？PPHN对iNO的不同疗效反应对小剂量持续治疗有效有效，但依赖大剂量初始有效，但改维持剂量持续36小时依然无效无效关键：增强肺泡通气的一致性，以确保NO在肺内广泛分布iNO前后FiO2、SpO2变化406080100治疗前治疗后30分治疗后3小时治疗后24小时FiO2SpO2治疗45例足月、早产儿，有效率80%，存活率70%iNO前后OI的变化01020304050治疗前30分3小时24小时1020304050607080治疗前治疗后iNO前后肺动脉压力的变化低氧性呼吸衰竭危重儿经NO治疗后迅速改善低氧血症，减少了ECMO，但对死亡率无明显影响吸入NO在足月和近足月儿中的应用NINOS.NEnglJMed1997;336:597-604ConNON121114120天病死/ECMO7752**病死2016ECMO6644**PaO2变化(mmHg)1058**目的：评价iNO作为特殊辅助治疗新生儿PPHN的效果及安全性设计：随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验对象：1994.4-1996.6,25个ICU的PPHN足月新生儿干预：分别用5/20/80ppm的NO或安慰剂10ppm结果：综合iNO组，PaO2在30min内由64±39上升到109±78mmHg，体循环无明显变化ECMO使用率分别为22%（NO组）和34%MetHb＞7%；NO2＞3%仅发生在80ppm组结论：iNO在24h内急剧、持续提高氧合，短期内未发生副作用（5/20ppm组）；iNO可减少ECMO的使用率DavidsonD,etal.Pediatrics1998;101:325-334.iNO在足月和近足月儿中的应用血液高铁血红蛋白随NO浓度增加呼吸机供气回路管道内NO2随NO浓度增加o低剂量NO治疗PPHN减少了ECMO的使用降低了低氧性呼吸衰竭发展成CLDiNO在足月和近足月儿中的应用ClarkRH,etal.NEnglJMed2000;342:469-474.1999-2001年美国FDA和欧洲EMEA批准NO吸入疗法作为新生儿呼吸衰竭的常规治疗方法2500g持续低氧血症+肺动脉高压吸入NO浓度20ppm,无时间限制监测高铁血红蛋白和出凝血时间观察出血倾向CommitteeonFetusandNewbornofAmericanAcademyofPediatrics.Useofinhalednitricoxide.Pediatrics2000;106:344-345.代价低，效果好代价高，效果好代价高，效果差代价低，效果差IntensiveCare=ExpensiveCare中国新生儿ICU：1000-2000元/day美国成人：4,000USD/day新生儿：2,000-3,000USD/dayECMO:3,000-5,000USD/day+3staffsNO:10,000USD/case(100-150USD/h)NO:1000-1600元/天，减少呼吸机和ICU时间，减少并发症，提高存活率和质量上海市临床新技术准入许可(试用，收费)国内23家NICU调查新生儿呼吸衰竭新生儿呼吸衰竭协作组728933328018N=GA(w)4238-4233-3728-3228入住NICU天数806040200-20727730525818N=GA(w)4238-4233-3728-3228NICU费用（元）1200009000060000300000-30000治疗天数11.2+9.6天费用12300+11800元（中位数8天）（中位数8400元）国内23家NICU调查新生儿呼吸衰竭呼吸机治疗模式平均通气时间:91±94h，中位数:70h0%20%40%60%80%100%3333-36.9=37GA(weeks)nCPAPbothVent平均年龄3月有发生肺动脉高压危险性的先心病儿手术后吸入NO可减轻发生肺动脉高压的危险并缩短术后病程吸入NO小儿先心病中的应用PHTC：PulmonaryhypertensivecrisisMillerOI,etal.Lancet2000;356:1464-69iNO虽然能迅速改善氧合（p＝0.03）但不能提高严重低氧血症早产儿的存活率低剂量NO不会增加早产危重儿脑室出血的危险，但可能降低CLD发生的危险iNO在早产儿中的应用iNO(n=48)Control(n=32)存活率52%47%脑室2－4级出血28%33%肺出血13%9%CLD60%80%KinsellaJP,etal.Lancet1999;354:1061-1065早产儿RDS经NO治疗后降低了CLD的发生和死亡，严重并发症也明显减少iNO在早产儿中的应用SchreiberMD,etal.NEnglJMed2003;349:2099-2107SchreiberMD,etal.NEnglJMed2003;349:2099-2107吸入NO治疗组显著减少脑室出血的发生早产儿iNO治疗后2岁时，对神经系统的发育的评价MestanKLL,etal.NEnglJMed2005;353:23-32.吸入NO治疗新生儿的随访（SchreiberMD,etal.NEnglJMed2003;349:2099-2107）outcomeiNO(n=70)Placebo(n=68)PvalueAbnornalneurodevelopment(%)17(24)31(46)0.01Disability6(9)8(12)Cerebralpalsy6(9)7(10)0.78Blindness02(3)0.24Hearingloss01(1)0.49Delaywithoutdisability11(16)23(34)1000gnDeath/BPDDeathBPDICH(3-4)/PVLCon5235172111NO5226111614P0.030.160.080.86VanMeursKP,etalNEnglJMed2005;353:13-22迅速改善低氧血症34周，1500g，PS治疗后发生严重的呼吸衰竭，5-10ppmNO能够改善氧合，其它并发症没有显著增加，但并未减少死亡率和BPD的发生VanMeursKP,etal.NEnglJMed2005;353:13-22NO294Con288NO394Con392BallardRAKinsellaJPBW500-799(2/3),800-1250(1/3)500-1250g试验设计随机对照，双盲随机对照治疗开始7-14d,14-21d30hNOdose20ppm48-96h5ppm疗程10,5,2ppm各大于一周14d(0-24)至少24天主要疗效生存率病死率纠正胎龄36周时